Mögliche Beteiligung von Prionen an der langen COVID-19-Neuropathologie, einschließlich Verhaltensmuster

Zusammenfassung

Der Begriff "Prion" bezeichnet ein infektiöses Proteinpartikel, das für verschiedene neurodegenerative Krankheiten bei Säugetieren verantwortlich ist, z. B. die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Das Neue daran ist, dass es sich um ein proteinbasiertes infektiöses Agens handelt, das kein Nukleinsäuregenom enthält, wie es bei Viren und Bakterien der Fall ist. Prionenkrankheiten zeichnen sich teilweise durch eine lange Inkubationszeit und den Verlust von Nervenzellen aus und führen zu einer abnormalen Faltung bestimmter normaler Zellproteine, da sie die mit dem Energiestoffwechsel der Mitochondrien verbundenen reaktiven Sauerstoffspezies verstärken. Diese Erreger können auch Gedächtnis-, Persönlichkeits- und Bewegungsstörungen sowie Depressionen, Verwirrung und Desorientierung hervorrufen. Interessanterweise treten einige dieser Verhaltensänderungen auch bei COVID-19 auf, wobei der Mechanismus die durch SARS-CoV-2 verursachte mitochondriale Schädigung und die anschließende Produktion reaktiver Sauerstoffspezies umfasst. Zusammengenommen vermuten wir, dass COVID zum Teil die spontane Entstehung von Prionen induziert, vor allem bei Personen, die dafür empfänglich sind, was einige der Verhaltensänderungen nach einer akuten Virusinfektion erklären könnte.

Einleitung

Prionenkrankheiten sind eine Gruppe unheilbarer neurodegenerativer Erkrankungen, die auf die Ansammlung abnorm gefalteter Prionproteine im Gehirn zurückzuführen sind. Obwohl sie keine DNA oder RNA enthalten, verbreiten sich diese abnormal gefalteten Proteine als infektiöse Erreger und dienen als Vorlage für die Umwandlung von proteaseempfindlichem Protein (PrPC) in proteaseresistente, konformationsangepasste pathologische Isoformen (PrPSc). Prionenkrankheiten (auch als transmissible spongiforme Enzephalopathien oder TSE bekannt) verlaufen durchweg tödlich und wurden bei Menschen und zahlreichen Tierarten diagnostiziert (Tian und Dong 2013). Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), die Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit, Kuru und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit gehören zu den Erkrankungen, die als Prionenerkrankungen identifiziert wurden (De Armond und Bouzamondo 2002; McKintosh et al. 2003).

Diskussion

Die Rolle der Mitochondrien bei der Pathogenese von Prionenkrankheiten

Nach aktuellen Schätzungen sind weltweit etwa 1-2 Millionen Menschen von Prionenkrankheiten betroffen (Zambrano et al. 2022). Diese infektiösen und sich ausbreitenden Prionproteine lagern sich in Gehirnzellen an, wo sie Zelltod und Gewebedegeneration auslösen. Mechanistisch gesehen bewirken Prionen pathologische Veränderungen des Zellstoffwechsels und der Energieproduktion, da sie Mitochondrien schädigen und deren Funktion beeinträchtigen können (Zambrano et al. 2022). Angesichts ihrer entscheidenden Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Energieversorgung könnten die Schädigung der Mitochondrien und die anschließende Funktionsstörung ein kritischer erster Schritt in der Pathogenese von Prionenerkrankungen sein (Zambrano et al. 2022). Wichtig ist, dass mitochondriale Proteine (z. B. Mitofilin, Hitzeschockprotein und Apoptose-induzierender Faktor) an den Prion-induzierten Zelltod gekoppelt sind (Moore et al. 2014). Darüber hinaus zeigen Hamster mit Prionenkrankheit eine statistisch signifikante Abnahme der mitochondrialen Atmung zusammen mit erhöhtem oxidativem Stress (Faris et al. 2017; Choi et al. 1998). Zambrano und Kollegen (Zambrano et al. 2022) haben die Hypothese aufgestellt, dass Maßnahmen zur Erhaltung der mitochondrialen Funktion den Zellen helfen könnten, der raschen Ausbreitung dieser Erreger und den von diesen fehlgefalteten Prionproteinen verursachten Schäden zu widerstehen, und sogar deren Beseitigung fördern könnten. Diesem Gedankengang folgend spekulieren wir, dass dysfunktionale Mitochondrien anfälliger für Infektionen und effektiver bei der Erzeugung und Verbreitung fehlgefalteter Prionproteine sind und damit zur Pathogenese der Prionenkrankheit beitragen.

Das Targeting der Mitochondrien und ihre erhöhte Empfindlichkeit gegenüber reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS bzw. RNS) unterstreichen die Rolle dieser Organellen bei der Pathogenese von Prionenerkrankungen. Eine Überproduktion und Anhäufung von ROS und RNS in Kombination mit einer unzureichenden Reaktion der antioxidativen Enzymsysteme zerstört zelluläre Lipide, Proteine, DNA und RNA (Islam 2017; Benz et al. 2002), einschließlich der mit den Mitochondrien assoziierten. Der Beitrag von oxidativem Stress wurde mit der Ätiologie zahlreicher neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose, Friedreich-Ataxie, Chorea Huntington, Multiple Sklerose und Parkinson (Islam 2017; de la Torre und Stefano 2000). Darüber hinaus lässt sich vermuten, dass anhaltender oxidativer Stress die Fehlfaltung von Proteinen verschlimmern und zu anderen NDDs führen kann (Islam 2017; de la Torre und Stefano 2000).

Insbesondere eine abweichende mitochondriale Qualitätskontrolle (d. h. eine gestörte Mitophagie) wurde als Ursache zahlreicher menschlicher Krankheiten, einschließlich Krebs, Herzfehlfunktionen und neurologischer Störungen, insbesondere der Prionenerkrankung, identifiziert (Kim et al. 2022). Kim und Kollegen (Kim et al. 2022) verwendeten beispielsweise Scrapie-infizierte Versuchsmodelle, um die Rolle der mitochondrialen Qualitätskontrolle bei der Krankheitsentstehung zu untersuchen. Sie berichteten unter anderem, dass die Scrapie-Infektion zur Induktion mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (mtROS) und zum Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials (ΔΨm) führte. Diese ersten Reaktionen führten zu einer verstärkten Phosphorylierung des Dynamin-verwandten Proteins 1 (Drp1) an Ser616, gefolgt von seiner Verlagerung in die Mitochondrien und einer übermäßigen Mitophagie. Die mit der Infektion verbundene abnorme mitochondriale Spaltung und Mitophagie führte auch zu einer Zunahme der apoptotischen Signalübertragung, d. h. zur Aktivierung von Caspase 3 und zur Spaltung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Scrapie-Infektion zu einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Qualitätskontrollprozesse führte, gefolgt vom neuronalen Zelltod. Zusammengenommen könnten diese Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Neuropathogenese von Prionenkrankheiten spielen.

Prionenkrankheiten und SARS-CoV-2

Nach unserem derzeitigen Kenntnisstand ist die Fehlfaltung des zellulären Prionproteins (PrPC) zu seiner pathologischen Isoform (PrPSc) ein pathognomonisches Merkmal der primären Prionenkrankheit (Hara et al. 2021). Interessanterweise führten Hara und Kollegen (Hara et al. 2021) eine Reihe von Experimenten durch, die zeigten, dass eine Infektion mit einem neurotropen Stamm des Influenza-A-Virus (IAV/WSN) zur Fehlfaltung von PrPC in PrPSc und zur Bildung infektiöser Prionen in Neuroblastomzellen der Maus führte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Infektion mit einem nicht verwandten Virus die Fehlfaltung von PrPC zu PrPSc und die Bildung infektiöser Prionen auslösen kann. Kürzlich beschrieben Young und Kollegen (Young et al. 2020) einen Mann, bei dem die ersten Symptome der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) zeitgleich mit dem Auftreten der Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) auftraten. Auf der Grundlage neuerer Erkenntnisse über die Pathogenese von Prionenerkrankungen und unseres derzeitigen Verständnisses der Immunreaktionen auf SARS-CoV-2 stellten Young und Kollegen (Young et al. 2020) die Hypothese auf, dass die Kaskade systemischer Entzündungsmediatoren, die als Reaktion auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 synthetisiert und freigesetzt werden, die Entwicklung einer bereits bestehenden Prionenerkrankung beschleunigt.

Kürzlich haben unsere Gruppe und andere über die Natur möglicher neuer molekularer neuropathologischer Mechanismen spekuliert, die mit COVID-19 in Verbindung stehen und die mitochondriale Bioenergetik (Singh et al. 2020; Wu et al. 2020; Wang et al. 2020) und die Ausrichtung auf mitochondrial vermittelte Signalwege als Reaktion auf die entzündlichen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion betreffen (Stefano und Kream 2022b; Stefano et al. 2022). Es ist interessant festzustellen, dass der DNA-Transfer von Mitochondrien in das Genom eukaryontischer Zellen ein altes evolutionäres Phänomen darstellt, das der menschlichen Speziation vorausging (Wei et al. 2022). Jüngste Forschungsarbeiten von Wei und Kollegen zeigen jedoch, dass ein ständiger Transfer von mitochondrialer DNA in das kernhaltige Genom stattfindet (Kern-Mitochondrien-Segmente (NUMTs)). Darüber hinaus haben Methylierungsprozesse die Expression dieses genetischen Materials gehemmt, dennoch werden einige Segmente, eine Minderheit, exprimiert. Wir vermuten, dass dieses weit verbreitete und alte Phänomen möglicherweise an der viralen Strategie beteiligt ist, die Mitochondrien anzugreifen, was zu einer Veränderung des Genoms eukaryontischer Zellen und zu einem Zugang führt, bei dem aberrante Proteine gebildet werden. Dieses Phänomen könnte sich in Neuronen, die mit der Kognition verbunden sind, stärker bemerkbar machen, da sie anfällig für eine verminderte Energieversorgung sind.

Mitochondrien sind kritische ATP-Quellen und daher von grundlegender Bedeutung in eukaryontischen Zellen, insbesondere in solchen, die für die Funktion des Nervensystems, des Herzens und des Immunsystems verantwortlich sind. ATP wird auch von den Systemen benötigt, die für den Abbau pathologischer Ablagerungen verantwortlich sind, einschließlich der Amyloid-beta-Plaques im Gehirn, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind (Zattoni et al. 2022; Colini Baldeschi et al. 2022). Somit könnten die langfristigen neurologischen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion mit einer direkten Virusinfektion der Mitochondrien zusammenhängen. Alternativ dazu könnte sich die Virusinfektion indirekt auf diese Organelle auswirken, und zwar über einen Mechanismus, der zu einer langfristigen Beeinträchtigung und der Unfähigkeit, ihre biologischen Aktivitäten auszuführen, führt. Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Computermodellierungsstudie zeigten, dass genomische und subgenomische SARS-CoV-2-Sequenzen, insbesondere 5′- und 3′untranslatierte RNA-Sequenzen, sowohl in der mitochondrialen Matrix einer Wirtszelle als auch in nukleolaren Strukturen lokalisiert sind. Die Möglichkeit, dass sich das genetische Material von SARS-CoV-2 in den Mitochondrien der Wirtszelle befindet und möglicherweise in das mitochondriale Genom der Wirtszelle integriert wird, deutet darauf hin, dass das Virus direkten Zugang zum Stoffwechselzentrum der Zelle hat und das Stoffwechselsystem der Wirtszelle auf Bedingungen umstellen kann, die für das Wachstum und die Replikation des Virus günstig sind (Stefano et al. 2021; Stefano und Kream 2022a; Singh et al. 2020). Ein Mechanismus, der die virale Kontrolle des mitochondrialen Stoffwechsels einbezieht, könnte auch für die langfristigen neurologischen Funktionsstörungen verantwortlich sein, die häufig aus einer SARS-CoV-2-Infektion resultieren.

Eine Infektion der Mikroglia kann zu einer Beeinträchtigung der metabolischen Fitness und damit zu einer Verringerung der Autophagie und der metabolischen Unterstützung grundlegender Funktionen wie dem Abbau von pathologischen Plaques und Ablagerungen führen. Langfristig könnte eine virusassoziierte Mikroglia-Dysfunktion zu einem neurokognitiven Rückgang führen, der zu den neuen Konzepten in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit gehört (Ulland et al. 2017; Stefano et al. 2020). Es ist wichtig zu erkennen, dass die virale Entführung der zellulären Stoffwechselfunktion nicht nur bei SARS-CoV-2 oder sogar bei Coronaviren vorkommt. Dieser Mechanismus wurde vorgeschlagen, um die Folgen anderer Virusinfektionen zu erklären, darunter Ebola, Zika und Influenza A (Dutta et al. 2020). Wir stellen die Hypothese auf, dass eine mitochondriale Dysfunktion auch zur Pathogenese von Prionenerkrankungen beitragen kann.

In einer kürzlich veröffentlichten detaillierten Analyse der postakuten Phase von COVID-19 dokumentierten Xu und Kollegen (Xu et al. 2022), dass Personen, die sich von dieser Krankheit erholt hatten, ein erhöhtes Risiko für zahlreiche neurologische Folgeerscheinungen aufwiesen, darunter ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, Kognitions- und Gedächtnisstörungen, Störungen des peripheren Nervensystems, episodische Störungen (z. B, Migräne und Krampfanfälle), extrapyramidale Störungen und Bewegungsstörungen, psychische Störungen, Störungen des Bewegungsapparats, sensorische Störungen, Guillain-Barré-Syndrom und Enzephalitis/Enzephalopathie, auch bei Personen, die nicht wegen einer akuten Erkrankung ins Krankenhaus mussten (Xu et al. 2022). Insgesamt belegen diese Ergebnisse ein erhöhtes Risiko langfristiger neurologischer Störungen im Zusammenhang mit COVID-19.

In einem kürzlich erschienenen Bericht wurde festgestellt, dass die geschätzte Anzahl menschlicher eukaryotischer und bakterieller Zellen gleich hoch ist (etwa 1013), was der für Viren festgestellten Konzentration entspricht (Liang und Bushman 2021; Shkoporov und Hill 2019). In Anbetracht des prokaryotischen Ursprungs der Mitochondrien und der Tatsache, dass eukaryotische Zellen das Potenzial haben, Tausende dieser grundsätzlich unterschiedlichen Organellen zu beherbergen, kann man vermuten, dass die "fortschrittlichere Zelle" in hohem Maße von Entitäten abhängig ist, die sich in der Evolution viel früher entwickelt haben. Die gleichzeitige und interaktive Natur der Evolution, an der diese Entitäten beteiligt sind, zeigt sich als komplexere und vielfältigere Bestandteile des Lebens einer eukaryotischen Zelle. Daher würden Faktoren, die die normale bakterielle und virale "Wirts"-Kommunikation verändern und/oder hemmen, auch die eukaryotischen zellulären Prozesse verändern und zur Dysfunktion eines Organismus beitragen. Dies würde auch die negativen Auswirkungen von nicht einheimischen Mikroben erklären. Da Viren, Bakterien und eukaryotische Zellen zum Teil miteinander kommunizieren und die Synthese von Proteinen steuern, um ihre mit der Fortpflanzung verbundenen Existenzstrategien zu verwirklichen, könnten diese Proteine zufällig ihre eigene Synthese steuern, d. h. die Notwendigkeit der Steuerung durch Nukleinsäuren, z. B. Prionen, umgehen.

Wir vermuten, dass Prionen einen Fehltritt in der Evolution darstellen, da Proteine ihre Form verändern können und unter Zellstress und -stabilität spontan in Erscheinung treten, um zwischen den Organismen übertragen zu werden und so zu pathologischen Entitäten zu werden.

Schlussfolgerung

Verschiedene Viren und Virusinfektionen können eine mitochondriale Dysfunktion hervorrufen. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Funktionsstörung dieser aus Bakterien stammenden Organelle eine kritische Komponente bei vielen dieser Erkrankungen ist. Wir vermuten, dass dieser Mechanismus in direktem Zusammenhang mit dem bakteriellen Ursprung dieser Organelle steht, und zwar zu einer Zeit in der Evolutionsgeschichte, die durch eine hohe Interaktionsrate zwischen Viren und Bakterien gekennzeichnet war, wobei beide als primäres Ziel füreinander dienten. Aktuelle Arbeiten deuten darauf hin, dass es eine Verbindung zwischen den pathophysiologischen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion und der Pathogenese von Prionenerkrankungen gibt. Insbesondere trägt SARS-CoV-2 zu den langfristigen pathologischen Folgen der Prionenkrankheit, d. h. zur Neurodegeneration, bei. Hier schlagen wir einen Mechanismus vor, bei dem SARS-CoV-2 auf Mitochondrien abzielt und deren Funktionsstörung fördert. Ebenso kann die durch SARS-CoV-2 vermittelte Überproduktion von ROS zur Fehlfaltung von Prionproteinen führen, die sich dann in dieser Umgebung ausbreiten können, wodurch die Entwicklung einer langfristigen Pathologie beschleunigt wird (Zhou et al. 2022; Yardeni et al. 2019) (Abb. 1). Wir stellen fest, dass bestimmte Gewebe für diesen Mechanismus anfälliger sein könnten, wodurch der wahre Ursprung der Krankheit verschleiert werden könnte. In diesem Zusammenhang stellen wir die Hypothese auf, dass Krankheiten, die dem als Langzeit-COVID-19 bekannten Syndrom zugeschrieben werden, in Wirklichkeit zum Teil auf eine spontane Prionenproduktion zurückzuführen sein könnten. Wir weisen darauf hin, dass voll entwickelte Prionenerkrankungen in der Regel tödlich verlaufen, während fehlgefaltete Proteine, die sich als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion ansammeln, höchstwahrscheinlich nach einer kurzen Verzögerung abgebaut werden können. Im Gegensatz dazu sind die Ausscheidungsmechanismen bei einer ausgewachsenen Prionenerkrankung in Abwesenheit einer anderen immunologischen Herausforderung stark überfordert. Einfach ausgedrückt: Die Virusinfektion verändert den Prozess, über den sich Prionen vermehren. Obwohl SARS-CoV-2 noch nicht in großem Umfang im ZNS lokalisiert worden ist, wurden seine Schäden mit der Infektion in Verbindung gebracht (Douaud et al. 2022; Stein et al. 2022). Dieses Phänomen verdient angesichts der klinischen Ähnlichkeiten von Langzeit-COVID-19 und Prionenerkrankungen zusätzliche Aufmerksamkeit.

Hypothetische mechanistische Darstellung von Prionen und SARS-CoV-2 mitochondrialem Targeting. Prionen sind infektiöse Proteinpartikel, die funktionell mit dem Fortschreiten der wichtigsten menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Zu den empirisch geklärten Wirkungsweisen infektiöser Prionen gehören mehrere hemmende Muster, die sich negativ auf die normale neuronale Kommunikation auswirken, sowie die Auslösung apoptotischer oder nekrotischer neuronaler Schäden. Darüber hinaus könnte ein wahrscheinlicher Mechanismus der prionenbedingten neuronalen Dysfunktion auch eine abnorme Restitution der nativen Konformation abnormal gefalteter zellulärer Proteine beinhalten. Diese pathophysiologischen Auswirkungen sind möglicherweise auf den Verlust der normativen Proteasomfunktion aufgrund erhöhter reaktiver Sauerstoffspezies in Verbindung mit einem beeinträchtigten Energiestoffwechsel der Mitochondrien zurückzuführen. Infektiöse Prionenerkrankungen können auch zu Gedächtnis-, Persönlichkeits- und Bewegungsstörungen sowie zu Depressionen, Verwirrung und Desorientierung führen. Interessanterweise wurden einige dieser Verhaltensauffälligkeiten auch nach COVID-19 beobachtet, und sie könnten auch pathogene mitochondriale Schäden aufweisen, die durch eine SARS-CoV-2-Infektion mit anschließender Produktion von ROS oder RNS verursacht werden. Zusammengenommen spekulieren wir, dass die pathophysiologischen Auswirkungen einer langen COVID-Infektion mit der spontanen Produktion infektiöser Prionenspezies einhergehen könnten. Interessanterweise könnten Mitochondrien der zentrale Punkt beider induzierter Störungen sein

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Der Fall auf den sich die Forscher berufen:

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei einem Mann mit COVID-19: SARS-CoV-2-beschleunigte Neurodegeneration?

Zusammenfassung

Wir beschreiben einen Mann, bei dem die ersten Manifestationen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zeitgleich mit dem symptomatischen Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auftraten. Auf der Grundlage neuerer Daten über die Pathogenese von Prionenerkrankungen und Immunreaktionen auf SARS-CoV-2 stellen wir die Hypothese auf, dass die Kaskade systemischer Entzündungsmediatoren als Reaktion auf das Virus die Pathogenese der Prionenerkrankung unseres Patienten beschleunigte. Diese Hypothese stellt einen möglichen Zusammenhang zwischen Immunreaktionen auf das neue Coronavirus und der Beschleunigung präklinischer oder manifester neurodegenerativer Erkrankungen her. Die globale Prävalenz von COVID-19 und neurodegenerativen Erkrankungen macht die Untersuchung dieses möglichen Zusammenhangs noch dringlicher.
Schlüsselwörter: COVID-19, Prionenkrankheit, Neurodegeneration, Psychoneuroimmunologie

Ein zuvor gesunder Mann in den 60ern entwickelte einige Tage nach der Diagnose von COVID-19 bei einem mit ihm zusammenlebenden Familienmitglied Fieber. Er wurde verwirrt, verlangsamt und vergesslich und wurde PCR-positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Im Laufe von zwei Wochen verschlimmerte sich seine Desorientierung, er entwickelte eine schwache Sprache mit paraphasischen Fehlern und einen unsicheren Gang mit zeitweiligem Zusammenpressen der rechten Hand. Bei der Aufnahme war er unaufmerksam und ausdauernd, sprach nicht fließend, hatte Anomie, beeinträchtigte Verständigung, phonemische Paraphasien und intermittierende myoklonische Zuckungen des rechten Arms. Laboruntersuchungen ergaben abnorme Entzündungsmarker (Zusammenfassung in Tabelle 1). Die Liquorflüssigkeit (CSF) war azellulär, mit normalem Öffnungsdruck, Eiweiß, Glukose, Bakterienkultur, IgG und Bandenmuster sowie HSV-PCR. Liquor- und Serum-Panels für Autoimmun-Enzephalopathie waren negativ. Das Elektroenzephalogramm (EEG) zeigte reichlich linkslaterale periodische Entladungen von 1-1,5 Hz und eine diffuse Delta-Theta-Verlangsamung (Abb. 1). Die MRT des Gehirns zeigte eine eingeschränkte Diffusion (Abb. 2, A-D) mit entsprechender FLAIR-Hyperintensität im gesamten Kortex der linken Hemisphäre sowie im linken Nucleus caudatus und Thalamus. Die 18-F-Fluordesoxyglukose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET) des Gehirns ergab einen Hypometabolismus in den Bereichen der MRT-Anomalien (Abb. 2, E-F), mit gekreuzter Kleinhirndiaschisis rechts. Er wurde mit IVIG und Methylprednisolon behandelt, bis 2 Wochen später RT-QuIC, 14-3-3 und T-tau im Liquor nachgewiesen wurden, was den Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) bestätigte. Der neurologische Status entwickelte sich zu Mutismus, rechtsseitiger Hemiplegie, spontanem multifokalem Myoklonus, Somnolenz und Unruhe. Er starb 2 Monate nach Auftreten der Symptome.

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1. Diskussion

Zu den neurologischen Manifestationen von COVID-19 gehören Kopfschmerzen, Delirium, Anosmie, erhöhtes Schlaganfallrisiko, Schwindel und Enzephalitis (Wu et al., 2020). Dieser erste Bericht über eine CJK bei einem Patienten mit COVID-19 könnte angesichts der hohen, wahrscheinlich unterschätzten Prävalenz von klinisch manifesten und asymptomatischen COVID-19 und der jährlichen Inzidenz der CJK von etwa 1 pro Million ein reiner Zufall sein. Dieser Fall wirft jedoch das Schreckgespenst einer klinisch bedeutsamen Interaktion auf, bei der eine Infektion mit SARS-CoV-2 neurodegenerative Erkrankungen auslöst oder beschleunigt.

Tier- und Humanstudien zu neurodegenerativen Erkrankungen und Hirnverletzungen zeigen, dass die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine - IL-1, IL-6, IL-12 und TNFα - durch aktivierte Mikroglia oder reaktive A1-Astrozyten im Zuge einer systemischen Immunantwort die Neuroinflammation fördern und das Fortschreiten der Krankheit bei der Alzheimer-Krankheit (Holmes et al., 2009), der Parkinson-Krankheit (Tan et al., 2020), der Atrophie multipler Systeme (Hoffmann et al., 2019), der frontotemporalen Demenz (Bright et al., 2019), der progressiven supranukleären Lähmung, der primär progressiven Aphasie und dem Schlaganfall (Khandelwal und Herman, 2011). Die schnelle Neurodegeneration ist bei der rasch fortschreitenden Alzheimer-Krankheit mit einem Anstieg von IL-13, TNF- α und G-CSF im Plasma verbunden (Stoeck et al., 2014).

Die CJD wird durch die Anhäufung abnorm gefalteter, proteaseresistenter Isoformen von wirtszellulären Sialoglykoproteinen (d. h. Prionproteinen) verursacht. Die Anhäufung vor allem des Prionproteins Scrapie, PrPSc, führt zu Vakuolisierung und spongiformen neuropathologischen Veränderungen, die mit einer raschen Neurodegeneration und der Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia in den betroffenen Regionen einhergehen. Tierstudien zeigen einen beschleunigten Übergang vom präklinischen zum klinischen Stadium der Prionenerkrankung bei Koinfektion. Bei Mäusen, die nach direkter Injektion von PrPSc in das ZNS mit T. muris koinfiziert wurden, kam es zu einer polarisierten Immunreaktion mit verstärkter Rekrutierung von CD8+ T-Zellen und erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine, einschließlich IFN-γ, sowie zu einer verstärkten Aktivierung von A1-reaktiven Astrozyten, die die Zeit bis zur Entwicklung klinischer Symptome deutlich verkürzte (Donaldson et al., 2020).

Je nach lokalem Milieu können Astrozyten dazu veranlasst werden, eine von zwei unterschiedlichen reaktiven Formen anzunehmen: einen neurotoxischen A1-Phänotyp und einen neuroprotektiven A2-Phänotyp. A1-Astrozyten verstärken den Tod von benachbarten Neuronen und Oligodendrogliozyten (Liddelow et al., 2017). Il-1, TNF und C1q sind gemeinsam notwendig und ausreichend für die Aktivierung von A1-Astrozyten (Liddelow et al., 2017). Es wird angenommen, dass A1 reaktive Astrozyten bei der Prionenkrankheit neurotoxisch sind, indem sie neuronale Schäden an benachbarten neuronalen Prozessen vermitteln und als Herde für die PrPSc-Ausbreitung dienen (Makarava et al., 2020).

Die präklinische CJK ist durch die Beibehaltung regionsspezifischer homöostatischer Identitäten von Glia, einschließlich Astrozyten, gekennzeichnet. Beim Übergang zur klinischen CJK gehen diese regionsspezifischen Signaturen verloren und werden durch eine neuroinflammatorische Transkriptomsignatur ersetzt, die Astrozyten-Subpopulationen in einer regionsabhängigen Weise betrifft (Makarava et al., 2020).

Die gleichzeitige klinische Präsentation von COVID-19 und CJK bei diesem Patienten veranlasste uns zu der Hypothese, dass die Kaskade systemischer Entzündungsmediatoren, die für COVID-19 charakteristisch sind, die Pathogenese der Prionenkrankheit und die Neurodegeneration beschleunigt haben könnten, indem sie den Verlust regionsspezifischer homöostatischer Identitäten von Astrozyten begünstigten und eine neuroinflammatorische Transkriptionssignatur förderten. Der molekulare Mechanismus muss noch bestimmt werden, aber es gibt empirische Unterstützung für unsere Hypothese, da es eine Inflammasom-Aktivierung und eine erhöhte Sekretion von Il-1 (Cavalli et al., 2020), TNF und der Komplementkaskade in COVID-19 (Merad und Martin, 2020) gibt, und die Tatsache, dass Il-1, TNF und C1q für die Aktivierung von A1-Astrozyten notwendig und ausreichend sind (Liddelow et al., 2017), die die Prionenausbreitung beeinflussen.

Über eine lateralisierte Präsentation der CJK wurde bereits berichtet. Insbesondere sind eine lateralisierte Modulation der Immunfunktion (Neveu, 2002) und eine interhemisphärische Asymmetrie der Basalwerte von Zytokinen und der Verteilung von Mikroglia dokumentiert (Fu et al., 2003), die möglicherweise zu einer asymmetrischen Ausbreitung der Prionenkrankheit und Neurodegeneration führen und durch systemische Entzündungsreaktionen verstärkt werden.

Neurologische Funktionsstörungen bei COVID-19 werden wahrscheinlich durch Immunreaktionen im System und im Nervensystem verursacht (Farhadian et al., 2020). Unsere Hypothese, dass Entzündungsreaktionen auf SARS-Cov-2 neurodegenerative Erkrankungen beschleunigen oder verschlimmern, ist dringend erforderlich, da COVID-19 bei älteren Menschen, die bereits ein Risiko für neurodegenerative Erkrankungen haben, unverhältnismäßig schlechtere Ergebnisse erwarten lässt.

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Grüße

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Ich bin und zugleich nicht.