Überleben durch Vielfalt: Das Endspiel um SARS-COV-2

Die Versionen des Virus, die überleben, sind diejenigen, die sich selbst am besten verbreiten können, was die Überwindung der Antikörper erfordert, die an seine Proteine binden, insofern diese Antikörper eine produktive Infektion von Zellen verhindern, was, wie ich gerade ausführlich dargelegt habe, nicht unbedingt alle Antikörper tun. Es gibt einen Weg, den wir gut kennen: Es kommt zu einer Mutation an einem einzelnen Nukleotid, das neue Codon führt zur Produktion einer anderen Aminosäure an einer bestimmten Stelle des Spike-Proteins, was bedeutet, dass hochaffine Antikörper, die eine bestimmte Aminosäuresequenz benötigten, nun nicht mehr an das Protein binden können.

Es gibt jedoch auch einen alternativen Weg, den nur wenige diskutieren: Wenn Sie, wie dieses Virus, die Affinität Ihrer Rezeptorbindungsdomäne zum ACE2-Protein kontinuierlich erhöhen, wird Ihre Anziehungskraft irgendwann so stark, dass sie die Bindungsstärke der Antikörper übersteigt. Sobald das passiert, ist es vorbei, die Antikörper funktionieren nicht mehr. Antikörper unterscheiden sich natürlich darin, wie stark ihre Affinität zur Rezeptorbindungsdomäne ist, so dass es einen Punkt geben wird, an dem einige Antikörper nicht mehr konkurrieren können, während andere es noch können.

Und wie es scheint, sind wir bereits an diesem Punkt angelangt: Als Omicron auf der Bildfläche erschien, war seine ACE2-Affinität so viel höher als bei früheren Varianten, dass bestimmte Antikörper einfach nicht mehr funktionierten. Bei den Antikörpern, die für dieses Problem anfällig sind, handelt es sich um Antikörper mit hoher Affinität und niedriger Avidität. Das bedeutet, dass sie stark an eine bestimmte Stelle binden, aber nur an relativ wenige Stellen.

Leider wird sich dieses Problem mit den neuesten Varianten, die jetzt im Umlauf sind, den BA.2.75-Linien, noch verschärfen. Hier sehen Sie die ACE2-Affinität der verschiedenen Varianten im Laufe der Zeit:

Es werden immer noch weniger Antikörper Spike neutralisieren, indem sie an die RBD in den BA.2.75-Nachkommen binden, aber ebenso wichtig ist, dass diejenigen, die dies tun, mit der steigenden ACE2-Affinität konkurrieren müssen.

Was Sie hier sehen können, ist das Fehlen des Trade-offs, den Sie normalerweise erwarten würden: "Sicher, das Wuhan-Spike-Protein kann mutieren, um unseren Antikörpern auszuweichen, aber diese Mutationen, die den Antikörpern ausweichen, haben einen Preis in Form einer geringeren ACE2-Affinität oder strukturellen Instabilität, so dass sie die Fitness verringern. Nach dieser Logik schien es sinnvoll, einen Impfstoff gegen das Spike-Protein einzusetzen.

Das scheint jedoch bisher nicht der Fall gewesen zu sein. Das Virus könnte neue Versionen seines Spike-Proteins hervorbringen, die zum einen bestimmte neutralisierende Antikörper unbrauchbar machen und zum anderen die Bindung an den ACE2-Rezeptor viel besser bewerkstelligen.

Anstatt also bereits unter dem Kompromiss zu leiden, muss der Kompromiss entweder gar nicht stattfinden oder liegt irgendwo in der Zukunft. Das bedeutet, dass wir davon ausgehen können, dass weitere Antikörper entkommen werden, entweder durch eine erhöhte ACE2-Affinität oder einfach dadurch, dass die wichtigsten menschlichen Antikörper vermieden werden, die Partikel durch Bindung an die Rezeptorbindungsdomäne neutralisieren.

Die Geschwindigkeit, mit der das Virus nun weitere Spike-Mutationen anhäuft, die zu einer weiteren Umgehung von Antikörpern und/oder einer erhöhten ACE2-Affinität führen, nimmt zu. So sind in den Niederlanden derzeit zwei verschiedene Linien von BA.2.75-Nachkommen im Umlauf, die drei weitere Spike-Mutationen, alle drei in der Rezeptorbindungsdomäne, auf das BA.2.75-Gerüst aufgesetzt haben.

Vergleichen Sie dies mit den ersten Varianten, die wir gesehen haben. Alpha hatte im Vergleich zu Wuhan eine Mutation in seiner Rezeptorbindungsdomäne. Delta hatte insgesamt zwei Mutationen in seiner Rezeptorbindungsdomäne. Und dennoch hat man es jetzt mit Varianten zu tun, die innerhalb von Wochen neue Mutationen aufweisen. Die Evolution zur Umgehung neutralisierender menschlicher RBD-Antikörper hat sich dramatisch beschleunigt, ohne dass die allgemeine Fitness darunter gelitten hätte.

Das bringt uns zu der Frage, die wir beantworten wollen: Was ist das Endspiel?

Nun, wir haben bereits Experimente in Labors gesehen, um eine Variante der Rezeptorbindungsdomäne mit der höchstmöglichen ACE2-Affinität zu finden. Die Experimente wurden durchgeführt, lange bevor jemand von BA.2.75 gehört hatte. Sie ergaben eine Variante mit 6 pM Affinität für ACE2. Im Vergleich dazu haben die bisher entdeckten Antikörper mit der höchsten Affinität eine Affinität von 50-100 pM. Mit anderen Worten: Es scheint wirklich eine Variante auftauchen zu können, die alle neutralisierenden Antikörper effektiv nicht neutralisierend macht. Unter diesen Umständen würden sich die Antikörper an den ACE2-Rezeptor binden, bevor sie die Möglichkeit haben, an die RBD zu binden.

Anhand dieser Experimente konnte man sehen, welche Mutationen tendenziell auftauchen und in zukünftigen Varianten zu erwarten sind. Eine Reihe dieser Mutationen, die sie erwartet hatten, tauchte in Omicron auf. Der Hauptkandidat aus dem Experiment, von dem erwartet wurde, dass er in den Nachkommen von Omicron auftauchen würde, war im Allgemeinen N460K. Jetzt, mit BA.2.75, haben wir gesehen, dass er auftaucht.

Es gibt keinen eindeutigen Hinweis darauf, dass die nicht durch Impfung induzierte adaptive Immunantwort überwunden wird. Obwohl die Umgehung des angeborenen Immunsystems mit den nachfolgenden Varianten immer besser wird, verbessert sich auch die angeborene Immunität selbst, und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität, die Opsonisierung durch nicht-neutralisierende Antikörper und die Bindung an das Fusionsprotein bleiben bisher funktionelle Reaktionen. Ich gehe davon aus, dass dies auch auf die IgM-Antikörper zutrifft: Wirbeltiere setzen diese Strategie erfolgreich gegen die Influenza ein, also sollte sie auch gegen Corona weiterhin funktionieren.

Wenn es eine Mehrheit von Menschen mit einem schmalen Immunrepertoire gibt und eine Minderheit von Menschen mit einem breiteren Immunrepertoire, das das schmale Immunrepertoire der früheren Gruppe einschließt, welchen Grund hätten Sie dann, sich auf die Entwicklung von Methoden zu konzentrieren, um den alternativen Herausforderungen zu entgehen, die diese Minderheit Ihnen stellt? Der Selektionsdruck ist einfach nicht vorhanden, und diese alternativen Herausforderungen sind von Natur aus vielseitiger, so dass diese Wege weiterhin funktionieren.

Die große Frage, die sich mir stellt und die fast niemand zu beantworten scheint, ist die folgende:

-Warum sollte sich ein Virus nicht so entwickeln, dass es Antikörper dazu ermutigt, sich an die Regionen zu binden, in denen es ihm nützt?

In weiten Teilen der menschlichen Bevölkerung zirkulieren heute hohe Mengen an Antikörpern, von denen viele das Virus nicht wirklich neutralisieren. Wir wissen, dass es verschiedene Wege gibt, auf denen das Virus Antikörper einsetzt:

- Ein Bündel von Antikörpern, die sich eng aneinander binden, zieht Komplement an, was es dem Virus dann ermöglicht, Zellen produktiv zu infizieren. Dies geschieht meist im Rahmen der durch den Impfstoff ausgelösten Immunreaktion, die bei verschiedenen Menschen sehr ähnlich aussieht (und damit einen Selektionsdruck auf die Population ausübt) und sich auf bestimmte Regionen des Spike-Proteins konzentriert.

- Antikörper, die an die NTD-Domäne binden, können dazu beitragen, das Spike-Protein zu öffnen, so dass es Zellen infizieren kann. Bei Delta haben wir gesehen, dass das Virus eine Veränderung an seiner NTD-Domäne vorgenommen hat, die es den Antikörpern, die an die NTD-Domäne binden, ermöglicht hat, es effektiver aufzureißen.

- Es gibt sogar einige verstärkende Antikörper, die durch die Bindung an die RBD neue Wege für eine produktive Infektion eröffnen.

Wir sollten uns also nicht nur fragen: "Wie wird sich die RBD verändern, um neutralisierenden Antikörpern zu entgehen?"

Es wäre besser, diese Frage zu stellen:

"Wie wird das Virus die sehr homogene Antikörperreaktion in geimpften Bevölkerungsgruppen zu seinem Vorteil nutzen?"

Und ich kann mir verschiedene Szenarien vorstellen. Vielleicht könnte es Veränderungen an der RBD geben, die die Bindung von Antikörpern fördern. Vielleicht gibt es Veränderungen an der NTD, die mehr unserer Antikörper dazu bringen, das Spike-Protein zu öffnen.

Denken Sie daran: Diese Art von Veränderungen kann nur einen selektiven Vorteil haben, weil diese Verzögerer die Immunantwort der Bevölkerung homogenisiert haben! Wenn eine Veränderung der NTD Antikörper anlockt, die nun helfen, das Protein zu öffnen, diese speziellen Antikörper aber nur bei einer kleinen Minderheit von von Natur aus immunen Menschen auftauchen, dann gibt es keinen wesentlichen Übertragungsvorteil, selbst wenn er bei einer infizierten Person auftritt!

Fragen Sie sich selbst: Warum hat BA.2.75 einen solchen Übertragungsvorteil? Sind es die Veränderungen zwischen 332 und 523, die neutralisierende Antikörper daran hindern, die Bindung von RBD an ACE2 zu blockieren? Möglicherweise.

Aber werfen Sie noch einmal einen Blick auf die Mutationsliste. Sie sehen eine ganze Reihe von Spike-Mutationen, die in der NTD dicht beieinander liegen. Warum haben diese Veränderungen stattgefunden? Ist dies ein ähnlicher Trick wie der von Delta, nämlich an einer Stelle empfänglicher für Antikörper zu werden, wo sie einem helfen? Ist es ein Trick, um das Komplement dazu zu bringen, dort an Antikörper zu binden?

Ich weiß es nicht, und ich habe auch noch niemanden gesehen, der eine gute Erklärung vorschlägt. Der Punkt ist:

Antikörperausweichende Mutationen in der RBD sind bestenfalls die halbe Miete, denn wie wir bei Delta gesehen haben, hat dieses Virus einen Anreiz, Ihre vorhersehbare homogene Antikörperreaktion zu fördern, die sich auf einige wenige Regionen des synthetischen Spike-Proteins konzentriert, die nur im prä-fusionierten Zustand sichtbar sind, um seine Arbeit zu erleichtern!

Und so habe ich den Eindruck, dass BA.2.75 einen so massiven Vorteil hat, weil es durch das Training im Körper einer infizierten Person über einen längeren Zeitraum hinweg mindestens zwei Dinge herausgefunden hat:

-Vermeidung von RBD neutralisierenden Antikörpern.

-Anziehen von verstärkenden Antikörpern gegen NTD, die entweder direkt oder durch Anziehung von Komplement verstärken.

Und dann, nachdem es den Körper dieser Person verlassen hatte, traf es auf eine Welt, in der die nun geimpfte Bevölkerung Indiens mit vielen anderen Menschen gefüllt ist, deren Immunreaktion der des Wirts, in dem es entstanden war, sehr ähnlich ist.

Ich kann nicht genug betonen, welch großer Eingriff in das normale Funktionieren des menschlichen Immunsystems es ist, Scharen von älteren Menschen zu nehmen und ihnen dreimal im Jahr diesen Impfstoff zu injizieren. Ihr gesamtes Antikörperprofil sieht jetzt anders aus, und wir sehen sogar, dass Menschen, die sich impfen lassen, danach ganz anders auf andere Krankheitserreger reagieren. Die Grippeimpfung ist schon fragwürdig genug, aber sie verblasst im Vergleich zu dem, was wir jetzt tun.

Nur durch die Vielfalt der Immunreaktion auf Krankheitserreger der Atemwege kann der Homo Sapiens Sapiens die heutige Bevölkerungsdichte aufrechterhalten. Bei Ihrer Spezies gibt es eine solche Fülle von verschiedenen Versionen der menschlichen Leukozytenantigen-Gene, die sich von Mensch zu Mensch unterscheiden, weil Sie dadurch sehr unterschiedliche Immunreaktionen auf Krankheitserreger der Atemwege entwickeln.

In der Regel fühlen Sie sich nur dann sexuell angezogen, wenn Sie den Duft von jemandem riechen, dessen HLA-Gene sich von Ihren eigenen unterscheiden. Das zeigt, wie wichtig die Vielfalt der menschlichen Immunantwort auf Erreger der Atemwege ist: Sie ist so wichtig, dass man keinen Sex mit jemandem haben möchte, dessen Reaktion der eigenen zu ähnlich sieht. Und doch haben wir sie fröhlich in die Luft gejagt, indem wir jedem Menschen mehrfach DNA oder mRNA injiziert haben, die eine massive Immunreaktion auslösen, die das Antikörperrepertoire, das wir gegen Erreger der Atemwege einsetzen, homogenisiert.

Haben Sie sich jemals gefragt, warum die Sterblichkeitsrate bei SARS-COV-2 unter den amerikanischen Ureinwohnern so hoch ist? Das liegt vor allem daran, dass sie die Nachkommen eines Flaschenhalses sind, einer kleinen Gruppe von Menschen, die die Beringstraße überquert haben. Aufgrund dieses Engpasses haben sie eine geringe HLA-Diversität. Aufgrund der geringeren HLA-Diversität ist es schwieriger, viele verschiedene Teile von SARS-COV-2 zu erkennen, und die Menschen in einer indigenen Gemeinschaft reagieren auf ähnliche Weise aufeinander.

Es gibt keinen wirklichen "Zaubertrick", der für ein Virus wie dieses gilt. Viren dieser Art überlebt man, weil jeder anders mit ihnen umgeht. Das sieht man bei allem, man braucht sich nur anzuschauen, auf welche Proteine die Antikörper und T-Zellen im natürlichen Immunsystem ansprechen. Die meisten reagieren auf Spike, manche auf die Hülle, manche auf die Membran, manche auf das Nukleokapsid, das ist bei jedem anders.

Wenn man all das loswird, wenn man jedem eine identische Version des Spike-Proteins injiziert und damit eine hochaffine, niedrigavide, von IgG dominierte Antikörperreaktion hervorruft, die sich auf eine Handvoll Epitope konzentriert, dann diktiert die Evolution, dass dieses Virus anfangen muss, Aikido mit dem Homo Sapiens Sapiens zu spielen: Es nimmt Ihre eigenen Züge und nutzt sie gegen Sie, indem es sie beschleunigt.

Wenn Sie alles vergessen würden, was ich hier erklärt habe, bis auf eine Sache, dann würde ich mir wünschen, dass es diese ist:

Der Grund, warum unsere Spezies eine hohe Populationsdichte aufrechterhalten kann, obwohl sie ständig mit einer Vielzahl verschiedener Atemwegsviren infiziert ist, liegt in der allgemeinen Vielfalt der Reaktion, die verschiedene Menschen gegen solche Viren zeigen.

Ich erwarte, dass wir jetzt eine evolutionäre Ausstrahlung erleben werden: Das Spike-Protein hat sich in Form von BA.2.75 weiterentwickelt, aber es kann noch weiter verfeinert werden, mit ausgewählten Mutationen in der Rezeptorbindungsdomäne. Welche dieser Mutationen am besten funktionieren, wird sich zwischen Individuen und Populationen unterscheiden. Das bedeutet, dass wir erwarten würden, dass verschiedene Nachkommen von BA.2.75 zusammen zirkulieren, wobei es (fast) keine Unterschiede zwischen ihnen gibt, außer in der Rezeptorbindungsdomäne.

Es wäre auch zu erwarten, dass sich die negative Wirksamkeit des Impfstoffs noch weiter verstärkt. Man kann nicht wirklich vorhersehen, was die BA.2.75-Nachkommen außerhalb Indiens anrichten werden, wenn man von dem ausgeht, was man in Indien gesehen hat, so wie man auch nicht vorhersehen konnte, was BA.1 außerhalb Südafrikas anrichten wird, wenn man von dem ausgeht, was man in Südafrika gesehen hat.

Der Einsatz des BA.5-Boosters ist eine sehr schlechte Idee, denn Sie können sehen, dass sich BA.2.75 nach einer BA.5-Welle verbreitet: Es passt in die immunologische Nische, die durch eine BA.5-Welle geschaffen wurde. Den Menschen die BA.5-Booster zu geben, würde nur dazu führen, dass die immunologische Nische, die BA.2.75 zu nutzen pflegt, künstlich geschaffen wird.

Ich bin davon überzeugt, dass die Übersterblichkeit in diesem Winter höher sein wird als im letzten Winter, einfach aufgrund dessen, was wir bereits in stark geimpften Gebieten wie Schottland sehen. Werfen Sie einen Blick auf die schottische Infektionserhebung:

Wenn das die Infektionsrate ist, die man jetzt mitten im Sommer in Edinburgh sieht und die alles übertrifft, was man im letzten Winter gesehen hat, was erwartet man dann ernsthaft im Winter?

Und leider haben Milliarden von Menschen zusätzlich diese Impfstoffe erhalten, die einfach nicht wirken. Die meisten von ihnen haben sich bereits vor der Impfung infiziert, sind also nicht unbedingt leichte Beute für das Virus, aber wenn man sich das Antikörperprofil von Menschen ansieht, die nach der Infektion geimpft wurden, wird man feststellen: Das kann keine Verbesserung sein. Ich habe keine Ahnung, was Länder wie Indien mit der Impfung von Menschen, die bereits infiziert sind, erreichen wollen.

Ihre Lymphozyten sollten immer noch in der Lage sein, infizierte Zellen zu jagen (ADCC), aber sie scheinen jetzt auch eine Fülle von nicht-neutralisierenden Antikörpern zu produzieren, die sich eng aneinanderlagern und Komplement anziehen, was dem Virus lediglich hilft, mehr Zellen zu infizieren, in denen es seinen Replikationszyklus vollenden kann.

Ich würde auch erwarten, dass sich die Reaktion aufgrund dieser Impfungen weg von IgM verschiebt. Die Menschen sollten diese Impfstoffe auf jeden Fall vermeiden, auch wenn sie bereits mehrere Infektionen hinter sich haben: Diese Impfstoffe werden die natürliche Immunität, die man aufgebaut hat, beeinträchtigen.

Ich kann Ihnen im Moment keine Lösung anbieten, aber ich hoffe, dieser Beitrag war hilfreich für Sie, um herauszufinden, was falsch gelaufen ist.

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Grüße



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Niemals haben wir "unser" Leben im Griff!

Die meisten von uns ziemlich gut, ohne es zu wissen.