Entdeckung von Penn Medicine klärt das Problem der "Erschöpfung" von T-Zellen

Erkenntnisse liefern Lehren für die immunbasierte Therapieforschung
26. Juli 2021

PHILADELPHIA-Forscher der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania haben eine wichtige Einschränkung des Immunsystems im langwierigen Kampf gegen Krebs oder Viren aufgezeigt: T-Zellen, die zu den stärksten Waffen im Immunsystem des Menschen und anderer Wirbeltiere gehören, bleiben auch viele Wochen nach Beendigung der Exposition gegenüber einem Virus im Wesentlichen erschöpft programmiert. Die Ergebnisse wurden heute in Nature Immunology veröffentlicht.

Wissenschaftler wissen, dass T-Zellen ihre Fähigkeit zur Bekämpfung von Viren und Tumoren verlieren können, wenn sie diesen Feinden längere Zeit ausgesetzt sind. Sie hatten gehofft, dass dieses Phänomen der "T-Zellen-Erschöpfung" relativ leicht rückgängig gemacht werden könnte, wenn die T-Zellen beispielsweise nicht mehr dem betreffenden Virus oder Tumor ausgesetzt sind. Wissenschaftler müssen diese Einschränkung nun berücksichtigen, auch bei der Entwicklung von immunbasierten Therapien gegen chronische Virusinfektionen und Krebserkrankungen.

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass T-Zellen, wenn sie einmal erschöpft sind, grundsätzlich auf Erschöpfung eingestellt bleiben - es könnte also schwierig sein, sie wieder zu wirksamen Viren- und Krebsbekämpfern zu machen", sagte der Hauptautor der Studie, Dr. E. John Wherry, Vorsitzender der Abteilung für Systempharmakologie und Translationale Therapeutika und Direktor des Penn Institute of Immunology an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania.

Das Problem der T-Zellen-Erschöpfung wurde vor etwa zwei Jahrzehnten durch Studien über langfristige Virusinfektionen erkannt, darunter auch Studien von Wherry und seinem Labor. Die Wissenschaftler kamen schließlich zu dem Schluss, dass eine langfristige Exposition nicht nur gegenüber Viren, sondern auch gegenüber Krebstumoren die T-Zellen erschöpfen kann. Erschöpfte T-Zellen produzieren viel weniger immunstimulierende Proteine und sind im Allgemeinen weniger in der Lage, virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen zu töten.

Forscher haben gehofft, dass sie durch die Blockierung bestimmter aktivitätshemmender Rezeptoren auf erschöpften T-Zellen die T-Zellen bei Krebspatienten und bei Patienten, die langfristig mit Viren wie HIV oder dem Hepatitis-C-Virus infiziert sind, wiederbeleben können. Allerdings gibt es inzwischen Hinweise darauf, dass eine solche Wiederbelebung, zum Beispiel durch Krebsmedikamente, die so genannten PD-1-Hemmer, eher unvollständig und vorübergehend ist.

Eine ungelöste Frage ist, ob und inwieweit erschöpfte T-Zellen ihre normalen Funktionen wiedererlangen können, wenn sie nicht mehr mit dem Virus oder Tumor in Kontakt kommen, der sie erschöpft hat. Mit anderen Worten: Werden die T-Zellen, die gegen den Tumor gerichtet sind, nicht erschöpft, wenn eine Person eine langfristige Remission von Krebs erlangt, und können sie ein gewisses Maß an Immunität gegen ein Wiederauftreten von Krebs bieten?

Wherry und Kollegen, darunter der Erstautor Mohamed Abdel-Hakeem, PhD, ein postdoktoraler wissenschaftlicher Mitarbeiter im Wherry-Labor, gingen dieser Frage in der neuen Studie nach. Sie untersuchten T-Zellen von Mäusen, die durch eine chronische Exposition gegenüber einem Mausvirus namens LCMV erschöpft waren, das lange Zeit als Standardmodell für eine T-Zell-erschöpfende Infektion verwendet wurde.

Die Forscher fanden heraus, dass die meisten der erschöpften T-Zellen starben, als sie nicht mehr dem LCMV ausgesetzt waren. Der kleine Anteil, der überlebte, erlangte einige der Genexpressionsmuster zurück, die man bei normalen T-Zellen vom Gedächtnistyp erwarten würde, die nach einer Infektion zur Aufrechterhaltung einer langfristigen Immunabwehr beitragen. Der größte Teil der T-Zellen war jedoch darauf programmiert, in einem erschöpften, unwirksamen Zustand zu verharren, vor allem, wenn sie bei einer erneuten Infektion wieder in Aktion treten sollten.

Eine Zelle wird durch ein "epigenetisches" System von Molekülen, die steuern, welche Gene in der Zelle aktiv oder inaktiv sind, auf einen bestimmten Zustand oder eine bestimmte Identität programmiert. Diese Moleküle verändern häufig die Struktur der gewundenen DNA im Zellkern, so dass einige Gene für genkopierende Enzyme leichter zugänglich sind und andere weniger leicht. In der Studie beobachteten die Forscher, dass die epigenetischen Veränderungen der DNA-Struktur, die für erschöpfte T-Zellen charakteristisch sind, in diesen Zellen meist stabil blieben, nachdem die LCMV-Exposition beendet war.

"Die Erschöpfung hinterlässt offenbar dauerhafte 'epigenetische Narben' in den T-Zellen, die ihre Fähigkeit, eine Immunantwort zu unterstützen, einschränken. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir herausfinden müssen, wie wir diese epigenetische Vernarbung rückgängig machen können", so Wherry.

Im Prinzip könnten künftige Behandlungen, die diese epigenetischen Veränderungen rückgängig machen, erschöpfte T-Zellen von Patienten wieder in normale Gedächtnis-T-Zellen verwandeln. Epigenetische Medikamente sind seit langem eine Hoffnung für die Krebstherapie, da auch Tumorzellen epigenetische Dysregulationen erfahren. Allerdings sind diese Medikamente in ihrer Wirkung noch etwas unhandlich oder ungenau. Wenn jedoch die richtigen epigenetischen Medikamente gefunden werden, um Immunzellen zu modulieren, könnte dies den Patienten bei der Bekämpfung anhaltender Krebserkrankungen oder Virusinfektionen helfen und ihnen auch nach der Ausrottung von Tumoren oder chronischen Virusinfektionen eine stärkere langfristige Immunität verleihen. An der Penn Medicine laufen Studien zur Manipulation der Epigenetik erschöpfter T-Zellen in Kombination mit einer Immuntherapie.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health (AI155577, AI105343, AI115712, AI117950, AI108545, AI082630 und CA210944), dem Parker Institute for Cancer Immunotherapy, dem Cancer Research Institute, Fonds de Recherche Québec-Santé und dem Canadian Network on Hepatitis C unterstützt.

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