SARS–CoV–2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro

Abstrakt
Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hat zur Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) geführt, die die öffentliche Gesundheit und die Weltwirtschaft stark beeinträchtigt. Die adaptive Immunität spielt eine entscheidende Rolle im Kampf gegen eine SARS-CoV-2-Infektion und beeinflusst direkt die klinischen Ergebnisse der Patienten. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit schwerem COVID-19 eine verzögerte und schwache adaptive Immunantwort aufweisen; Der Mechanismus, durch den SARS-CoV-2 die adaptive Immunität behindert, bleibt jedoch unklar. Hier berichten wir unter Verwendung einer in vitro-Zelllinie, dass das SARS-CoV-2 Spike-Protein die Reparatur von DNA-Schäden, die für eine effektive V(D)J-Rekombination in der adaptiven Immunität erforderlich ist, signifikant hemmt. Mechanistisch fanden wir heraus, dass das Spike-Protein im Zellkern lokalisiert ist und die Reparatur von DNA-Schäden hemmt, indem es die Rekrutierung der Schlüssel-DNA-Reparaturproteine ​​BRCA1 und 53BP1 an der Schadensstelle verhindert. Unsere Ergebnisse zeigen einen potenziellen molekularen Mechanismus, durch den das Spike-Protein die adaptive Immunität behindern könnte, und unterstreichen die möglichen Nebenwirkungen von Impfstoffen auf Spike-Basis in voller Länge.

Diesmal eine Runde Spikeprotein. Die Forscher weisen in Vitro nach, daß die Reparaturmechanismen des Erbguts behindert werden. Dies hat Einfluss auf die Zellteilung, Bildung von Antikörpern, und der Reparatur der DNA, wenn diese beschädigt wird.

Diskussion
Unsere Ergebnisse liefern Beweise dafür, dass das Spike-Protein die DNA-Schadensreparaturmaschinerie und die adaptive Immunmaschinerie in vitro entführt. Wir schlagen einen möglichen Mechanismus vor, durch den Spike-Proteine ​​die adaptive Immunität beeinträchtigen können, indem sie die Reparatur von DNA-Schäden hemmen. Obwohl keine Beweise veröffentlicht wurden, dass SARS-CoV-2 Thymozyten oder Lymphoidzellen des Knochenmarks infizieren kann, zeigt unser in vitro V(D)J-Reporter-Assay, dass das Spike-Protein die V(D)J-Rekombination stark behindert. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen zeigen klinische Beobachtungen auch, dass das Risiko einer schweren Erkrankung oder eines Todes bei COVID-19 mit dem Alter zunimmt, insbesondere bei älteren Erwachsenen mit dem höchsten Risiko [ 22 ]. Dies könnte daran liegen, dass SARS-CoV-2 Spike-Proteine ​​das DNA-Reparatursystem älterer Menschen schwächen und folglich die V(D)J-Rekombination und die adaptive Immunität behindern können. Im Gegensatz dazu liefern unsere Daten wertvolle Details zur Beteiligung von Spike-Protein-Untereinheiten an der Reparatur von DNA-Schäden, was darauf hindeutet, dass Spike-basierte Impfstoffe voller Länge die Rekombination von V(D)J in B-Zellen hemmen können, was auch mit einer neueren Studie, dass ein Spike-basierter Impfstoff in voller Länge niedrigere Antikörpertiter induzierte als der RBD-basierte Impfstoff [ 28 ]. Dies deutet darauf hin, dass die Verwendung von antigenen Epitopen des Spikes als SARS-CoV-2-Impfstoff sicherer und wirksamer sein könnte als der Spike in voller Länge. Zusammenfassend haben wir einen der potenziell wichtigen Mechanismen der SARS-CoV-2-Suppression der adaptiven Immunmaschinerie des Wirts identifiziert. Darüber hinaus implizieren unsere Ergebnisse auch eine mögliche Nebenwirkung des Impfstoffs auf Spike-Basis in voller Länge. Diese Arbeit wird das Verständnis der COVID-19-Pathogenese verbessern und neue Strategien für die Entwicklung effizienterer und sichererer Impfstoffe liefern.

Grüße

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