Hey, schaut mal, Serotypen!

von rintrahradagast

Ich muss darauf hinweisen. Vor etwa einem halben Jahr habe ich gesagt, dass wir wahrscheinlich mit SARS2-Serotypen enden werden, einfach weil es inzwischen unwahrscheinlich ist, dass ein neu auftauchender Serotyp so überlegen ist, dass er die XBB-Linien vollständig auslöscht. Die Immunität würde sich zunächst gegen den neuen Serotyp umorientieren, und das würde dann eine Landschaft schaffen, in der der alte Serotyp wieder auftauchen könnte.

Und nun raten Sie mal, was passiert ist. Es hat sich herausgestellt, dass es eine XBB-Linie mit einer seltsamen Insertion bei 212 gibt, die in Kanada aufgetaucht ist und sich über den ganzen Globus verbreitet hat. Jetzt gibt es also zwei Versionen des Virus, beide mit Einfügungen in verschiedenen Teilen der NTD. Beide werden unter dem Druck stehen, die NTD auf unterschiedliche Weise zu verändern. Bei JN.1 ist es aufgrund der Einfügung bei 16 ein Leichtes, in der Nähe der ersten Schleife mit dem Löschen zu beginnen. Wir sehen, dass dies in mehreren JN.1-Linien geschieht, eine Deletion bei 31, direkt nach der ersten immunogenen Schleife und ein wenig nach der Insertion, die das Hinzufügen eines neuen Glykans bei 30 ermöglicht. Diese XBB-Variante hätte jedoch einen größeren Anreiz, weiter hinten in der NTD liegende Abschnitte zu löschen.

Denken Sie daran, dass die letzten Antikörper, die das Virus in den meisten Populationen neutralisieren, versagen, wenn Deletionen und neue Glykane in der NTD auftauchen. Dies führt zu sehr fusogenen Varianten, die sich von einer Zelle in eine andere ausbreiten, ohne jemals in die Reichweite von Antikörpern zu gelangen. Die Antikörperreaktion gegen die RBD ist bereits jetzt so gut wie nutzlos.

Wichtig ist, dass man sich darüber im Klaren ist, dass man nicht mehr impfen kann, sobald mehrere dieser hoch fusogenen Serotypen in der Bevölkerung im Umlauf sind. Der Großteil der Bevölkerung verfügt bereits über hohe Antikörperkonzentrationen. Eine Impfung unter diesen Bedingungen wird den Schutz der Bevölkerung nicht verbessern, sondern lediglich einen Serotyp auf Kosten der anderen begünstigen. Inzwischen ist klar, dass der BA.2.86* Spike keinen reinen Tisch macht: Er bleibt bei 93 % hängen, löscht also die anderen Linien nicht vollständig aus.

Wahrscheinlich gibt es auch noch andere Serotypen, die wir nur nicht sehen, weil die Sequenzierung um 99 % zurückgegangen ist. Es gibt einen seltsamen Serotyp in Frankreich, aber niemand weiß, wie weit er verbreitet ist. Es gibt auch ein Derivat des ursprünglichen Omicron, das immer noch in Nebraska zirkuliert und mehrere Menschen infiziert.

Ich weiß, dass Sie wahrscheinlich schon davon gehört haben, dass es in diesem Sommer plötzlich eine neue Variante geben wird, die über Nacht zum Versagen des Impfstoffs führt. Ich halte das für unwahrscheinlich, auch wenn man es natürlich nicht ausschließen kann.

In den kommenden Wochen können wir damit rechnen, dass S:R346T, S:F456L, S:S31del weltweit dominieren werden.

Im Moment deutet alles zusammen auf einen Wachstumsvorsprung von 117 % hin.

Was mir leider viel wahrscheinlicher erscheint, ist, dass sich nach und nach verschiedene Serotypen herausbilden werden: XBB-Linien und BA.2.86-Linien, zusammen mit Linien, die auf dem basieren, was sonst noch da draußen ist.

Bei diesen Linien wird es zu Deletionen in den immunogenen Schleifen der N-Terminal Domain kommen, was durch die seltenen Insertionen, die sie in der NTD entwickeln, erleichtert wird. Diese Deletionen erhöhen die Fusogenität und damit die intrinsische Virulenz des Virus.
Dies führt letztlich zu einem Virus, das sich mehr wie das ursprüngliche SARS verhält.

Der Grund für diese Entwicklung

Warum also ist dies geschehen? Nun, ich möchte Ihnen etwas zeigen.

Es gibt inzwischen einen bemerkenswerten Unterschied zwischen geimpften und ungeimpften Menschen, was die Regionen betrifft, nach denen ihre T-Zellen-Rezeptoren suchen. Dies wurde bei Menschen untersucht, die in der ersten Hälfte des Jahres 2022 infiziert wurden.

Bei den ungeimpften Personen wurde eine starke Überrepräsentation des Epitops S673-699 festgestellt. Bei den Geimpften hingegen fanden sie eine starke Überrepräsentation der folgenden vier Regionen:

S135-177, S264-276, S319-350 und S448-472.

Die erste dieser vier Schleifen ist leicht zu verstehen: Es ist die N3-Schleife der NTD. Die anderen drei Regionen befinden sich ebenfalls in der NTD, entsprechen aber nicht genau einer der bekannten immunogenen Schleifen.

Aber hier ist das ganze Bild, das meiner Meinung nach die Geschichte erzählt:

Ich würde sagen, es ist ziemlich offensichtlich, was hier vor sich geht. Die ungeimpfte adaptive Immunantwort konzentriert sich eher auf Regionen in S2. Die geimpfte adaptive Immunantwort konzentriert sich eher auf die N-terminale Domäne. Wir sehen auch, dass sie sich stark bevorzugt auf die Region um 180 konzentriert, die eine infektionsfördernde Stelle ist. Auch die N5-Schleife scheint bevorzugt zu werden.

Es scheint also naheliegend zu sein, dass die NTD radikale Veränderungen erfährt, jetzt, da Antikörper gegen die RBD nutzlos geworden sind. Da die Schleifen in der NTD durch Deletionsmutationen immer kürzer werden, entsteht ein Virus, das sich eher wie SARS1 verhält.

Das gesamte Spike-Protein ist von Glykanen bedeckt, mit Ausnahme der rezeptorbindenden Domäne. Da die RBD den Antikörpern ausweicht, sind wir nun an einem Punkt angelangt, an dem die Antikörperreaktion von den letzten paar Regionen der NTD abhängt, die nicht von Glykanen bedeckt sind und an denen Antikörper noch binden können, um Viruspartikel zu neutralisieren.

Sie müssen auch bedenken: Da immer mehr Teile des Spike-Proteins für die T-Zellen unzugänglich werden, sei es durch Evolution, um unseren eigenen Proteinen zu ähneln, durch Deletionen, sterische Hindernisse oder hinzugefügte Glykane, werden die Lungen der Menschen von einer zunehmend homogenen Population von T-Zellen bevölkert.

Mit jeder Durchbruchsinfektion nehmen die immunologischen Anomalien weiter zu. Deshalb sieht man heute beim Vergleich von geimpften und ungeimpften Personen eine sehr unterschiedliche Antikörperreaktion gegen JN.1, da die Geimpften immer wieder Antikörper gegen rezessive Epitope in der NTD abrufen. Dies führt zu der gegenwärtigen Situation, in der die Menschen ständig unter einer erhöhten Anzahl von Atemwegserkrankungen leiden. In einer Lungenumgebung, die mit T-Zellen bevölkert ist, die nach SARS2 suchen, ist wenig Platz für andere T-Zellen, die nach nicht verwandten Erregern der Atemwege suchen.

Durch die Impfung wird ein abnormaler Antikörperdruck auf das Spike-Protein ausgeübt. Dieser abnormale Antikörperdruck führt zu Affinitätsflucht (Entkommen von Antikörpern mit niedriger Affinität durch Erhöhung der ACE2-Affinität). Da sich der anormale Antikörperdruck nun aber so stark auf die NTD konzentriert, werden die immunogenen Schleifen der NTD immer kürzer, was bekanntermaßen die Fusogenität drastisch erhöht. Mit anderen Worten: Sie selektieren virulentere Varianten.

Es ist ganz einfach: Man möchte eine kleine Anzahl von Antikörpern mit hoher Affinität gegen ausgewählte Regionen des Spike-Proteins bei Personen finden, die schwere Infektionen erlitten haben. Diese Antikörper richten sich gegen Regionen, die mit Virulenz in Verbindung gebracht werden. Infolgedessen werden die Menschen allmählich den weniger virulenten Varianten dieses Virus einen Selektionsvorteil verschaffen. Was Sie nicht sehen wollen, ist diese gelbe Linie in der gesamten Bevölkerung:

Das ist es, was mit den vier hCovs unserer Spezies passiert ist: Wir hatten vor langer Zeit eine Pandemie (einschließlich einer im 19. Jahrhundert), eine Menge Menschen starben, dann wurde sie allmählich weniger virulent. Aber hier ist, was mit SARS2 passiert:

Seit dem ersten Omicron wird es allmählich virulenter, aber wir bemerken es noch nicht wirklich, da die am meisten gefährdeten Menschen bereits gestorben sind. Dies geschieht, weil die Bevölkerung nicht in der Lage ist, gegen die Virulenz zu selektieren, weil es eine Antikörperreaktion gegen Regionen des Spike-Proteins gibt, die normalerweise nicht angegriffen werden.

Das frühere gescheiterte Impfexperiment

Ich glaube, dass die Situation wirklich dramatisch eskalieren wird.
Und warum?

Nun, wir können uns den Versuch ansehen, Hühner in Asien gegen Influenza zu impfen. Diese Impfstoffe begannen, neue Varianten zu selektieren und züchteten schließlich Versionen der Influenza, die extrem tödlich sind und sich auf die Infektion des Gehirns statt der Lungen konzentrieren. Diese Varianten haben sich inzwischen in der ganzen Welt verbreitet und Millionen von Wildvögeln getötet; bei ganzen Arten ist mehr als die Hälfte der Population in einer einzigen Saison gestorben.

SARS2 geht erfreulicherweise den gleichen Weg, wobei resistente Versionen auftauchen, die das Gehirn immer besser infizieren und immer besser in der Lage sind, Zellen miteinander zu verschmelzen. In beiden Fällen haben wir es mit einem Virus zu tun, das eine abnormale mehrbasige Spaltstelle aufweist, die es ihm ermöglicht, Endothelzellen zu infizieren.

Wenn wir genau das gleiche Experiment mit der Impfung gegen schnell mutierende Atemwegsviren bei einer anderen Spezies versucht haben und dabei tödliche Viren gezüchtet haben, die die Populationen von Wildvögeln dezimieren, würden Sie dann nicht erwarten, dass das gleiche Experiment bei unserer eigenen Spezies auch zu tödlichen Viren führt, die unsere Population dezimieren?

Sie könnten mir entgegenhalten, dass die Menschen jetzt auch gegen andere Proteine als Spike immun sind. Aber ich glaube nicht, dass das sehr relevant ist, denn man kann Viruspartikel nur durch Spike neutralisieren.

Immunität gegen interferierende defekte Viruspartikel

Und was ist mit den Ungeimpften? Nun, ich habe den größten Teil des Rätsels schon ein paar Mal erklärt.

Aber es gibt ein Element, das ich nie angesprochen habe: störende defekte Viruspartikel. Das ist nicht schwer zu verstehen. Wenn eine Zelle mit dem Virus infiziert wird und nicht abgetötet wird, sondern versucht, das Virus selbst loszuwerden, enthält sie defekte virale Proteine oder virale RNA. Wenn sie dann später erneut mit einer neuen Variante infiziert wird, produziert sie defekte Viruspartikel, die das Immunsystem stimulieren, ohne den viralen Zyklus abschließen zu können. Diese defekten Partikel stören die normalen Partikel bei der Replikation.

NK-Zellen sind bei einer ersten Infektion aggressiv und zerstören die infizierten Zellen. Bei späteren Infektionen ziehen sie es jedoch vor, den infizierten Zellen zu sagen, dass sie das Problem selbst lösen sollen. Sie verfügen über Rezeptoren, mit denen sie große Brocken seltsamer RNA erkennen können, die sie dann löschen. Das bedeutet, dass in diesen Zellen eine kaputte RNA verbleibt, die erst bei einer erneuten Infektion wieder aktiviert wird.

Das ist ein normaler Teil der Immunität, der funktionieren soll. Sie hat eine geringe Schutzwirkung auf nicht verwandte Viren, aber eine große Schutzwirkung auf eng verwandte Viren. Sobald man Menschen impft, wird dieser Immunmechanismus unterbrochen, da die Zellen, die defekte Viruspartikel produzieren können, abgetötet werden.

Wenn man den Antikörpern und T-Zellen die Aufgabe überträgt, sich mit dem Virus zu befassen, ist das Immunsystem zum Scheitern verurteilt, da es sich ausschließlich auf diese beiden Mechanismen verlässt, die sehr anfällig für die Auswirkungen von Mutationen des Spike-Proteins sind. Ein solches Versagen könnte sehr plötzlich und unvorhersehbar eintreten, da Veränderungen an den Cysteinbrücken dazu führen können, dass sich die gesamte NTD anders faltet und damit den meisten Antikörpern entgeht.

All diese Studien, in denen behauptet wird, dass das Virus den Körper nie verlässt, sind also keine schockierenden Entdeckungen. Sie zeigen lediglich, wie das Immunsystem funktioniert: Es ermutigt infizierte Zellen, kaputtes genetisches Material von Viren zu speichern, das ihre Replikation beim nächsten Auftreten des Virus behindert.

Manchmal bedeutet dies, dass sich das Virus in Ihrem eigenen Körper nicht ausbreitet, manchmal bedeutet es, dass Sie Versionen eines Virus mit reduzierter Fitness weitergeben. Wenn man alle Menschen mit inaktivierten Impfstoffen impft, unterbricht man diesen Mechanismus.

Die Lösung des Problems

Das Tragische daran ist, dass die Umprogrammierung des Immunsystems nach der Impfung praktisch dauerhaft ist, sie wird lediglich bei jeder weiteren Infektion abgerufen. Die Antikörper, die an neue Versionen des Spike-Proteins binden, verhindern, dass NK-Zellen und andere Elemente des angeborenen Immunsystems lernen, ihre Aufgabe bei nachfolgenden Infektionen richtig zu erfüllen. Die Antikörperreaktion auf den neuesten JN.1-Stamm können Sie sich hier ansehen:
Erwachsene mit zwei Schüssen mRNA:

Ungeimpfte Erwachsene:

Das Immunsystem ist immer noch mit einer abnorm erhöhten Antikörperreaktion auf dieses Virus beschäftigt. Infolgedessen steht das Virus weiterhin unter dem Druck, seine immunogenen NTD-Schleifen zu verkürzen und seine Fusogenität zu erhöhen.

Im Gegensatz dazu muss das angeborene Immunsystem bei ungeimpften Erwachsenen diese Aufgabe übernehmen. Dies sind Mechanismen, die gegen Virulenz selektieren.

Wir haben es hier mit einer Situation zu tun, in der die Virulenz des Virus weiter zunehmen wird, bis der von den Geimpften ausgeübte Antikörperdruck nachlässt.

Alles, was ich hier sage, ist ein natürlicher Auswuchs der Funktionsweise des Immunsystems.
Der Hauptzweck von Antikörpern besteht darin, eine Selektion gegen virulenzassoziierte Epitope auszuüben. Deshalb haben Überlebende der Grippepandemie von 1918 Antikörper, die auf die Pandemie von 1918 reagieren, nicht aber auf moderne Grippestämme. Diese Menschen, die eine natürliche Immunität mit Antikörpern gegen ausgewählte virulenzassoziierte Epitope aufgebaut haben, sind der Grund dafür, dass der Grippestamm von 1918 im Laufe der Zeit durch harmlosere Stämme ersetzt wurde: Ihr Immunsystem würde nur harmlosere Versionen der Influenza weitergeben.

Wir haben diesen Mechanismus aus kurzfristigem Eigeninteresse unterbrochen und dabei eine Handvoll Menschen zu Milliardären gemacht.

Übersetzt mit DeepL.com (kostenlose Version)

--
Grüße

---

Ich bin und zugleich nicht.