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Ikonoklast, Federal Bananarepublic Of Germoney, Donnerstag, 10.03.2022, 09:36 (vor 805 Tagen) @ Ikonoklast1155 Views

COVID-19 als Immunkomplex-Hypersensitivität bei Antigenexzess: Theoretischer pathogenetischer Prozess und Vorschläge für mögliche therapeutische Interventionen

Aufgrund der besonderen Eigenschaften von SARS-Cov-2, wie z. B. einer hohen Infektionsgeschwindigkeit, seiner antigenen Natur, die dem menschlichen Immunsystem evolutionär unbekannt ist, und/oder einer viralen Interferenz mit den Mechanismen der Immunantwort, würde dieses Virus bei den Probanden eine verzögerte anomale (langsame und/oder geringe) Immunantwort hervorrufen, die unwirksam und schließlich selbstschädigend ist. Der hypothetische pathogenetische Prozess von Covid-19 könnte in drei Phasen ablaufen: a) Virale Phase, asymptomatisch oder schwach symptomatisch, mit einer a-spezifischen angeborenen Immunreaktion; b) Immunologische Phase, intermediär symptomatisch, mit einer anomalen spezifischen Immunreaktion (verzögerte, langsame und/oder niedrige Synthese von IgM und IgG) unter Bedingungen eines Antigenüberschusses, Bildung von Immunkomplexen und Komplementaktivierung mit Gewebeschäden; c) Hämo-vaskuläre Phase, schwer symptomatisch, in der komplementvermittelte Gewebeschäden eine Gefäßentzündung und eine systemische Veränderung der Gerinnungshomöostase auslösen würden. Diese Hypothese wird durch den immunhistochemischen und mikroskopischen Nachweis in der Lunge von Patienten mit schweren Symptomen gestützt, bei denen Spike-Virusproteine, terminale Komponenten des aktivierten Komplementsystems (C5b-9-Membranangriffskomplex) und mikrovaskuläre Ablagerungen von kleinen Fibrinthromben gemeinsam lokalisiert waren. Dieses Bild könnte durch die Beteiligung von Neutrophilen und Makrophagen, die zusätzliche lytische und entzündliche Faktoren freisetzen, noch verschlimmert werden. Somit würde Covid-19 als einfache Virusinfektion entstehen, sich zu einer diffusen Immunkomplex-Hypersensitivität entwickeln und als systemische hämo-vaskuläre Pathologie explodieren. Sollte dieser hypothetische Prozess tatsächlich ablaufen, könnten geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden, um die kritischen Faktoren in den verschiedenen Phasen zu beeinflussen oder zu blockieren.

Einleitung

Jüngste Daten über die therapeutische Wirkung von "Tocilizumab" (einem Anti-IL-6-MAbkömmling, der bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wird) bei Covid-19-Fällen legen die Hypothese nahe, dass die SARS-Cov-2-Pathologie auf endogene biologische Mechanismen und nicht auf spezifische virale Aktivitäten zurückzuführen ist. Es könnte also angenommen werden, dass die pathogenetischen Mechanismen bei Arthritis und Covid-19 gemeinsame oder korrelierende Punkte haben könnten. Wahrscheinlich könnte IL-6 ein solcher Punkt sein. Aus der wissenschaftlichen Literatur ist bekannt, dass IL-6 ein wichtiger Faktor der Immunreaktion ist, der von Anfang an von Makrophagen freigesetzt wird, deren Aktivität dann Neutrophile, B-Lymphozyten und die Synthese von Antikörpern (Ab) sowie die klassische Aktivierung des Komplementsystems (C) mit der Freisetzung von Entzündungsfaktoren (Anaphylatoxine) und den daraus resultierenden potenziellen Läsionen des Gewebes, in dem sich die Zielantigene (Ag) befinden, umfasst.

Hypothese von COVID-19 als Immunkomplex-Hypersensitivität bei Antigenexzess

Es ist bekannt, dass bei Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis die pathologische Wirkung das Ergebnis von Immunreaktionen ist, die "in vivo" bei einem Überschuss an Abs auftreten und die Bildung von löslichen Ag-Ab-Immunkomplexen (IC) bedingen. Da diese nicht von Phagozyten entfernt werden können, verbleiben sie im Blutkreislauf und lagern sich an bestimmten Stellen im Gewebe ab (z. B. an Gelenken), wo sie auf klassische Weise eine wiederholte C-Aktivierung mit anhaltender Entzündung und zunehmenden Gewebeschäden auslösen. Ich spekuliere, dass bei Covid-19 etwas Ähnliches passieren könnte, und zwar durch eine synergistische Konvergenz verschiedener Faktoren viraler, biologischer und umweltbedingter Natur. Die wichtigsten viralen Faktoren wären eine hohe Infektionslast, eine sehr schnelle Vermehrung und ein Antigen, das dem menschlichen Immunsystem (IS) evolutionär unbekannt ist, sowie eine mögliche virale Interferenz mit den Mechanismen der Immunantwort. Diese Faktoren würden dazu führen, dass das IS eine anomale, verzögerte, langsame und/oder schwache Immunreaktion auslöst, die ein zunehmendes virales Wachstum begünstigt, das die Bedingungen für einen Ag-Exzess bestimmt. Dies würde zur Bildung von IK führen und damit zu Immunreaktionen, die eine wiederholte C-Aktivierung auf klassische Weise mit anhaltenden Entzündungen und Gewebeläsionen in einem typischen Bild der IK-Hypersensitivität beinhalten. Dieses pathologische Bild könnte durch Umweltschadstoffe stark verschlimmert, persistent und potenziell tödlich werden. Eine stabile Virusadsorption an Schadstoffpartikel könnte zu einer zunehmenden lokalen Viruskonzentration führen, die eine Art "persistente Virämie" auslösen kann, von der bekannt ist, dass sie seit langem ein typisches Bild der IK-Hypersensitivität bestimmt, bei dem die klassisch aktivierte Komplementkaskade der entscheidende Krankheitsfaktor ist. Es könnte also angenommen werden, dass der Verlauf von Covid-19 bei Abwesenheit einer sehr hohen Viruslast normalerweise in ein mehr oder weniger schweres pathologisches Bild übergehen könnte, das durch natürliche und/oder pharmakologische Faktoren lösbar wäre. Er kann sich jedoch explosionsartig entwickeln, wenn andere biologische oder umweltbedingte Faktoren das Virus konzentrieren, die Bedingungen für einen Ag-Exzess begünstigen und somit die oben erwähnten Überempfindlichkeitsmechanismen massiv auslösen.

Theoretischer pathogenetischer Prozess für COVID-19

Mehrere neuere Berichte, die die Hypothese stützen, dass die Komplementaktivierung mit der Pathogenese von Covid-19 zusammenhängt, lassen das folgende globale Szenario für diese Krankheit vermuten, das sich in drei verschiedenen Phasen entwickelt: virale, immunologische und hämo-vaskuläre.

a. Virale Phase: In einem frühen Stadium würde sich die Virusinfektion in den oberen Atemwegen lokalisieren, erste schwache Symptome hervorrufen und eine unspezifische angeborene Immunantwort durch Keimbahn-Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) auslösen, die pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennen. An dieser Reaktion sind unmittelbar Phagozyten (Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, Neutrophile), die Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-6, TNFa), die Aktivierung des Komplementsystems (C) über alternative und Lektinwege (1, 2), die Produktion des C3d-Faktors und die anschließende Anziehung von B-Lymphozyten und Neutrophilen "in loco" beteiligt. Das Ergebnis dieser Phase kann die Eliminierung des Virus sein, wenn die Infektionslast niedrig ist und die angeborene Immunantwort des Patienten wirksam ist, oder die Persistenz und Vermehrung des Virus, wenn die Viruslast hoch ist und die angeborene Immunantwort des Patienten unwirksam ist.

b. Immunologische Phase: Die Virusreplikation und -vermehrung in den mittleren/unteren Atemwegen über ACE-2-Rezeptoren (ACE-2R) (3) würde intermediäre Symptome hervorrufen und eine spezifische Immunreaktion, insbesondere eine humorale Reaktion, unter Beteiligung von B-Lymphozyten auslösen. Aufgrund der besonderen immunologischen Eigenschaften des viralen Spike-Antigens (S-Antigen), das ein evolutionär unbekanntes Ziel für das menschliche Immunsystem (IS) darstellt, und der hohen Infektionswachstumsgeschwindigkeit des Virus wäre die Immunantwort anomal. Die Ab-Produktion könnte nämlich bei der IgM-Synthese ausbleiben, verzögert oder langsam erfolgen und bei der IgG-Synthese erwartet oder gering sein (4, 5). Auf diese Weise würde sich das Virus schnell vermehren, was zu einem Ag-Überschuss "in vivo" und damit zur Bildung von löslichen Ag-Ab-Ag-ICs führen würde. Diese könnten im Blutkreislauf verbleiben und sich an verschiedenen Stellen im Gewebe ansiedeln, insbesondere im Kapillarendothel (2, 6) verschiedener Organe, darunter Lunge, Herz, Nieren, Gehirn und Haut. Hier binden die ICs den C1q-Faktor und lösen so den klassischen C-System-Weg aus. In diesem Prozess würde die Freisetzung von C4a-, C3a- und C5a-Anaphylatoxinen die Mastzelldegranulation mit Histaminfreisetzung auslösen, einen "Zytokinsturm" erzeugen und damit eine systemische proinflammatorische Immunantwort fördern. Die daraus resultierende Anziehung und Aktivität von Neutrophilen und Monozyten/Makrophagen würde zusammen mit der Aktivität des C5b-9-Membranangriffskomplexes (MAC) eine Zelllyse und schwere Gewebeschäden verursachen (1, 2, 7, 8). Da die Lungenbläschen reich an ACE-2Rs sind, die Ziel der viralen S-Glykoproteine sind, wäre die Lunge das erste geschädigte Organ, aber dann würde eine systemische Beteiligung verschiedener Organe auf der Ebene ihrer Kapillaren erfolgen, die ebenfalls sehr reich an ACE-2Rs sind. Das Endergebnis dieser Phase könnte eine Rückbildung der Symptome sein, wenn eine rechtzeitige, quantitativ und qualitativ geeignete Ab-Produktion in gewisser Weise zu einer geringen/abwesenden IC-Bildung führt, andernfalls eine Symptomprogression, wenn eine hohe IC-Bildung auftritt. Zusätzlich zu den löslichen zirkulierenden ICs könnten sich an den Stellen der ACE-2Rs auch andere ICs bilden, die direkt auf den Zelloberflächen fixiert sind. Da ACE-2Rs und Anti-S-Abs um die RBD (Rezeptorbindungsdomäne) an der Spitze der S1-Untereinheit von Spikes konkurrieren und einige Anti-S-Abs in der Lage sind, zwei getrennte RBDs zu überbrücken (9), könnten sich ICs vom Typ ACE-2R/RBD/Ab/RBD/ACE-2R direkt auf den Zelloberflächen bilden und sofort den klassischen C1q- und C-Weg bis zur C5b-9-MAC aktivieren, was zu Gewebeschäden führt.

c. Hämo-vaskuläre Phase: Diese Phase wäre eine unmittelbare Folge der C-vermittelten Gewebeschäden, die in der immunologischen Phase auftreten. Es ist bekannt, dass die Homöostase der Blutgerinnung unter normalen Bedingungen das Ergebnis eines multifaktoriellen Gleichgewichts zwischen den Prozessen der Fibrin-Synthese und der Fibrin-Lyse ist, dank einer physiologischen Freisetzung von Gewebe-Plättchen-Faktoren (TF, PF) und Gewebe-Plasminogen-Aktivator (TPA) in den Blutkreislauf, die diese beiden Prozesse zusammen mit verschiedenen anderen Faktoren regulieren. Wenn nun eine Gewebeschädigung auftritt, werden TF und PF sofort in den Blutkreislauf freigesetzt, und das vorgenannte Gleichgewicht verschiebt sich natürlich in Richtung Fibrinsynthese, um einen eventuellen hämorrhagischen Zustand zu kontrollieren. Somit würden C-vermittelte Schädigungen des Kapillarendothels direkt zu einem mikrovaskulären, prokoagulierenden, thrombogenen Status führen (1, 8), der nach den neuen experimentellen Berichten das wichtigste systemische pathologische Merkmal der Covid-19-Krankheit zu sein scheint. Dieses Szenario könnte durch Schadstoffe verschlimmert werden, deren Vorhandensein "in loco" und Eintritt in den Blutkreislauf eine systemische Neutrophilen- und Makrophagenaktivität auslösen könnte, mit der Folge einer Freisetzung ihrer entzündlichen und lytischen Faktoren, wodurch sich das klinische Bild bei schweren Covid-19-Patienten weiter verschlechtern würde (1, 2, 10–12).

Diskussion

a. Die angenommene IC-Bildung bei Ag-Überschuss ist ein Ereignis, das in der Natur für antigene Strukturen, die dem IS evolutionär bekannt sind, nicht vorkommt. Dennoch können sich bei einer "persistierenden Virämie" (und Covid-19 könnte aufgrund der oben genannten Faktoren zu einer solchen im Organismus werden) kontinuierlich ICs bilden und chronische entzündliche Läsionen in den Blutkapillaren verursachen. Dies geschieht bei definierten künstlichen Immunreaktionen wie der "Serumkrankheit", bei der eine bestimmte Substanz, die in großen Mengen geimpft wird, zunächst als Immunogen und dann als reaktives Antigen wirkt, und zwar nur unter den Bedingungen eines Überschusses. Interessant und wichtig erscheint die Tatsache, dass bei der "Serumkrankheit" nach 7 bis 14 Tagen perivaskuläre entzündliche Läsionen in den Nierenglomeruli und -koronarien auftreten, mit gleichzeitigen Phänomenen der Permeabilitätserhöhung (Extravasation), Thrombusbildung, C-Aktivierung und massiver PMN-Infiltration: ein histopathologisches Bild, das dem des Covid-19-Syndroms sehr ähnlich ist (1, 10).

b. Was die Aspekte der "Immunisierung" betrifft, die beim Covid-19-Prozess auftreten, so zeigen neuere Labordaten (4), dass: 1) In einer Studie über die Ab-Reaktionen auf SARS-Cov-2 waren alle getesteten Covid-19-Patienten (285 = 100%) innerhalb von 19 Tagen nach Auftreten der Symptome positiv für antivirale IgG-Abs, während der Anteil der Patienten mit antiviralen IgM-Abs erst nach 20 bis 22 Tagen etwa 94% erreichte (4). 2) Die IgG- und IgM-Spiegel erreichen bei mehreren Patienten etwa 8 bis 14 Tage nach Beginn der Symptome ihren Höhepunkt, wobei der IgG-Spiegel gleichzeitig oder etwas früher und höher als der IgM-Spiegel ist. Dies scheint anomal für eine kanonische Immunantwort zu sein, bei der die IgM-Synthese normalerweise früher und höher ist als die von IgG (4, 5). 3) Bei 26 Patienten, die ursprünglich seronegativ waren, traten während des Beobachtungszeitraums drei Arten der Serokonversion auf: synchrones IgM/IgG (9 Patienten), früheres IgM (7 Patienten) und früheres IgG (10 Patienten): In allen Fällen ist der IgG-Spiegel immer höher als der IgM-Spiegel, wie zuvor bei Immunreaktionen auf das SARS-Coronavirus beobachtet (5), wobei unklar ist, ob einige Patienten eine anomale primäre Immunreaktion (verzögerte oder fehlende IgM-Synthese) oder eine antizipierte sekundäre Immunreaktion (beschleunigte IgG-Synthese) haben (4, 5).

c. Die IgM- und IgG-Titer in einer schweren Patientengruppe waren 2 bis 3 Wochen nach Auftreten der Symptome höher (hauptsächlich für IgG) als die einer nicht schweren Patientengruppe. Frühere Beobachtungen deuten darauf hin, dass ein IgG-Anstieg für SARS-CoV mit einer klinischen Verschlimmerung der Lungenentzündung korreliert (5). In einer Pre-Print-Studie erwiesen sich die neutralisierenden Ab-Reaktionen auf SARS-Cov2 bei 35 Patienten mit schwerer Erkrankung, etwa einen Monat nach der Infektion, als robuster (13). Darüber hinaus wurden bei fünf Patienten mit schwerem Covid-19 drei potente neutralisierende Antikörper gegen mehrere Epitope auf dem SARS-Cov2-Spike nachgewiesen: ein Anti-RBD, ein weiterer Anti-NTD (N-terminale Domäne) und ein dritter, der zwei separate RBD binden kann (9). Diese Daten, die alle bei schwer erkrankten Patienten auftraten, könnten darauf hindeuten, dass die Abs, bevor sie gegen das Virus schützen, einen ersten entscheidenden Faktor für die Krankheit darstellen könnten. Insbesondere könnte der vorgenannte dritte Ab-Typ separate RBDs auf Spikes überbrücken, die bereits an ACE-2Rs auf der Zelloberfläche gebunden sind, wodurch ACE-2R/RBD/Ab/RBD/ACE-2R-Komplexe entstehen, die den bereits auf der Zelloberfläche fixierten ICs entsprechen und somit in der Lage sind, C1q und den klassischen C-Weg bis zur C5b-9-MAC direkt zu aktivieren. Diese Vorgänge könnten sich so lange hinziehen, bis der Ab-Titer hoch genug ist, um die Bindung von Spikes an ACE-2Rs zu verhindern. In diesem Zusammenhang könnte sich die Frage nach der Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten stellen, die ACE-2 (ACE-2-Hemmer) oder ACE-2R (Sartane) einbeziehen: Theoretisch würden die ACE-2-Hemmer, die die Umwandlung AT1/AT2 durch ACE-2 blockieren, die Anzahl der für Spike freien ACE-2Rs erhöhen und damit die Krankheit begünstigen; im Gegensatz dazu würden Sartane, die mit Spike um ACE-2Rs konkurrieren, die Anzahl der freien Rezeptoren für Spike verringern und damit die Krankheit behindern. Dies könnte durch die Daten eines Berichts des italienischen ISS gestützt werden, in dem von 1102 Covid-19-Patienten mit vorbestehenden Pathologien 27 % der verstorbenen Patienten ACE-Hemmer und 16 % Sartane als Therapie verwendeten (14).

d. Viele der vorgenannten hochneutralisierenden Abs weisen überraschenderweise V(D)J-Sequenzen auf, die den Keimbahnsequenzen nahe kommen, ohne dass umfangreiche somatische Hypermutationen vorliegen (9). Da bekannt ist, dass die somatischen Hypermutationen viele verschiedene B-Zell-Klone erzeugen, deren Abs die Ags mit einer sehr variablen Affinität binden, könnten diese hypermutierten Abs Fabs haben, die nicht in der Lage sind, angemessen mit den viralen Ags zu reagieren, so dass ihr Fc-Teil eine Konfiguration annimmt, die nicht geeignet ist, C1q zu binden? Könnten sie andernfalls nicht in der Lage sein, zirkulierende oder fixierte ICs zu bilden? Wenn ja, könnten dies hypothetische Gründe dafür sein, dass nur einige der Patienten, nämlich diejenigen, die potente neutralisierende Anti-RBD-Abs in der Keimbahn produzieren, zu schweren Patienten werden, die dann je nach rechtzeitiger, qualitativer und quantitativer Ab-Synthese heilen oder sterben könnten?

e. Nun, bei Covid-19 scheint die Immunantwort oft anomal zu sein. Könnte dies auf genetische oder epigenetische virale Störungen des Isotypwechsels IgM/IgG und der Affinitätsreifung der Lymphozyten zurückzuführen sein? Diesbezüglich ist bekannt, dass einige Veränderungen der Lymphozytenreifung (wie das Hyper-IgM-Syndrom, die a-Gamma-Globulinämie und einige SCID-Formen) mit Genen auf dem X-Chromosom verbunden sind, auf dem sich auch ACE-2-, Immunitäts-, Entzündungs- und Gerinnungsgene befinden (15). Daher könnte der Zweifel aufkommen, dass die anomale Immunreaktion bei Covid-19 auch auf eine virale Beeinflussung solcher menschlicher Gene zurückzuführen sein könnte. Wenn dem so ist, könnte die Tatsache, dass bei covid-19 schwere Patienten zu 2/3 männlich und zu 1/3 weiblich sind, eine Erklärung sein (14): Vermutlich könnte das Vorhandensein von 2 X-Chromosomen bei Frauen die Funktionen der Immunantwort besser schützen als ein X-Chromosom bei Männern, dank der mosaikartigen Aktivität sowohl des mütterlichen als auch des väterlichen X-Chromosoms (15).

f. Die therapeutische Verwendung von Serum-Abs von geheilten Personen (Plasmatherapie) könnte sich positiv auswirken: Jüngste inoffizielle Daten deuten darauf hin, dass eine Therapie mit hyperimmunen Seren im anfänglichen Covid-19 das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern scheint, während bei Patienten mit fortgeschrittener schwerer Krankheit eine deutliche Verbesserung festgestellt wurde. Dies könnte darauf hindeuten, dass Abs eine günstige Wirkung haben könnten, aber vermutlich nur, wenn sie in hohen Mengen vorhanden sind (13), wie es bei der Therapie mit Hyperimmunsera der Fall ist. Neben einer direkten Neutralisierung der viralen Aktivitäten, wie z. B. der Replikation, die den viralen Titer reduziert, könnten hohe Ab-Mengen auch dazu führen, dass sich die Ag/Ab-Rate der Äquivalenz annähert, wodurch die Bildung löslicher und fester ICs reduziert oder vermieden wird. Im Gegensatz dazu können unzureichende Mengen an Abs (wie sie bei Covid-19-Patienten oft schon früh auftreten) (4) zu einem ungünstigen Anstieg der ICs und der C-Aktivität führen. Daher könnte bei Covid-19 die Verwendung von mFabs oder künstlichen Mikro-Abs besser geeignet sein als die Verwendung von ganzen Abs. Es hat sich nämlich gezeigt, dass sie virale Ags (16) ohne C-Aktivierung und ohne die unerwünschten Wirkungen heterologer Seren in der Plasmatherapie neutralisieren können.

g. Daher denke ich, dass bei Covid-19 die C-Aktivierung durch ICs der entscheidende Punkt der Krankheit sein könnte. Diese Hypothese könnte durch die jüngsten Beobachtungen gestützt werden, dass unter den aufgenommenen covid-19-Fällen nur eine geringe Anzahl von allergischen Asthmatikern zu finden ist (3 von 275 Personen) (17). Sollte dies der Fall sein, würde dies mit der vorgeschlagenen Hypothese übereinstimmen, da bei der sekundären Immunreaktion von Allergikern keine IgG-Synthese stattfindet, wohl aber eine Synthese von IgE, die nicht in der Lage sind, C an ihr Fc-Teil zu binden. Es ist bekannt, dass die menschlichen IgG1-2-3 sehr reaktiv für das C sind, während die IgG4 nicht reaktiv sind: Es wäre also von Interesse zu wissen, ob es bei den verschiedenen Patienten Korrelationen zwischen ihrer IgG-Klasse, der C-Aktivierung und einer unterschiedlichen Covid-19-Entwicklung geben könnte. Darüber hinaus wäre es interessant zu sehen, ob die Anti-Spike-Abs, die mit hyper-mutierten V(D)J-Sequenzen ausgestattet sind, eine molekulare Struktur haben, die nicht in der Lage ist, Ags auf korrekte Weise zu binden und dem Fc-Teil die für die Aktivierung von C1 geeignete Konfiguration zu verleihen. Wenn ja, könnten ein allergischer Zustand (IgE-Synthese) und hyper-mutierte Abs schützend wirken, während Abs mit Keimbahnsequenzen die Krankheit begünstigen?

h. Die Idee, dass die C-Aktivierung der entscheidende Punkt bei Covid-19 ist, wird durch mehrere Berichte über die Rolle von C bei der Covid-19-Krankheit gestützt (1, 2, 7, 10). Insbesondere wurde gezeigt, dass: 1) Die C-Aktivierung trägt zur Pathogenese von Covid-19 bei, indem sie eine systemische pro-inflammatorische Reaktion reguliert: In einem Mausmodell zeigten Mäuse mit einem Mangel an C3 (C3-/-), der zentralen Komponente des C-Systems, deutlich weniger Atemstörungen, weniger Neutrophile und entzündliche Monozyten und niedrigere Zytokinwerte als C56BL/6J-Kontrollmäuse, obwohl in den Lungen ähnliche Virustiter nachgewiesen wurden (2). 2) Obwohl auch der alternative und der Lektin-C-Weg beteiligt sind, scheint die Aktivierung des klassischen C-Wegs hauptsächlich für die Covid-19-Pathogenese verantwortlich zu sein, wie die Freisetzung von 4a-, 3a-, 5a-Anaphylatoxinen zeigt (1). Darüber hinaus wurde in den Lungen von SARS-Cov-infizierten Mäusen eine Ablagerung von C-Komponenten des klassischen Weges beobachtet (2). 3) Der C5b-9 MAC- und der C4d-Faktor wurden als Ablagerungen in Hautläsionen und der alveolären Mikrovaskulatur sowie in normal aussehender Haut von Patienten nachgewiesen (1). Auch wurde eine Ko-Lokalisierung von SARS-Cov-2-Spike-Glykoproteinen mit C4d und C5b-9 MAC in interalveolären Septalkapillaren und kutaner Mikrovaskulatur einiger untersuchter Covid-19-Patienten nachgewiesen (1). 4) Eine solche Ko-Lokalisierung von viralen Spike-Ag mit C-Komponenten impliziert notwendigerweise, dass sich Ag-Ab ICs in diesen Strukturen ansiedeln oder direkt gebildet werden, was die Hypothese stützt, dass Covid-19 eine Immunkomplex-Hypersensitivität unter Antigenüberschussbedingungen ist und dass die durch die ICs induzierte C-Kaskade für schwere Gewebeläsionen verantwortlich ist (1).

i. In Verbindung mit der C-Aktivierung wurden in den verschiedenen Organen schwerer Patienten die folgenden pathologischen Merkmale festgestellt: ein systemischer gerinnungsfördernder Zustand mit generalisierter mikrovaskulärer Thrombose, Fibrinablagerungen in interalveolären Septen und alveolären Räumen, Fibrin und Thromben in Kapillaren, Extravasation von roten Blutkörperchen, Ansammlung von Neutrophilen und Monozyten in den Septen und alveolären Räumen, ausgedehnte endotheliale und subendotheliale Ablagerungen von C5b-9-Komplexen in thrombosierten Arterien (1). Aufgrund dieser pathologischen Merkmale bei schweren Covid-19-Patienten wurden therapeutische Maßnahmen vorgeschlagen, bei denen gegen Komplementkomponenten (C3a, C5a) und/oder gerinnungshemmende Medikamente eingesetzt werden (1, 8, 10).

j. Kürzlich wurde in einem Pre-Print-Artikel (18) über die Verringerung der Anzahl und die Erschöpfung der Funktion von T-Zellen bei Covid-19-Patienten berichtet, die direkt mit dem Alter und dem klinischen Schweregrad der Patienten und umgekehrt mit der Serumkonzentration der Zytokine IL-6, IL-10 und TNF-a korreliert sind (18). Bezeichnenderweise zeigen diese T-Zellen (CD8+ und CD4+) eine zunehmende Expression der Marker PD-1 und TIM3 während der Verschlimmerung der Krankheit. Da TIM3 und PD-1 mit der Zellerschöpfung und Apoptose in Zusammenhang stehen, könnte man spekulieren, dass eine T-Zell-Antwort in der viralen Anfangsphase der Krankheit nützlich sein könnte, um infizierte Wirtszellen zu zerstören und die Virusreplikation zu blockieren. Wenn dann aber eine humorale B-Zell-Antwort dominiert, wären T-Zellen unnötig oder unwirksam und würden daher erschöpft und/oder apoptotisch werden.

k. Die Kawasaki-Krankheit (KD) ist eine Vaskulitis bei Kindern, die mit gleichzeitigen Atemwegsviren in Verbindung gebracht wird (19, 20). Jüngste Labordaten deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Covid-19 und einem Kawasaki-ähnlichen hyperinflammatorischen Syndrom hin (21), vermutlich als Folge einer postviralen immunologischen Reaktion, die zu einer akuten Myokarditis in Verbindung mit einer hohen IgG-Serumrate führen könnte (22). Dieses Bild scheint dem einer "persistierenden Virämie" zu ähneln, bei der ein Zustand der "Pseudotoleranz" des Wirts gegenüber dem Virus eine kontinuierliche Hyperproduktion von IgG hervorruft, wodurch ein Ab-Überschuss entsteht, der zur Bildung von ICs führt, die für die Vaskulitis und Organschäden verantwortlich sind. Dieser Mechanismus könnte dem einiger Post-Streptokokken-Erkrankungen ähneln, bei denen Organschäden auftreten, wenn der Erreger bereits nicht mehr oder nur noch in kleinen Herden vorhanden ist. Daraus ergeben sich einige wichtige Fragen: a) Könnte es sich bei der K-ähnlichen Erkrankung bei den Kindern um eine Art IC-Hypersensitivität aufgrund einer anhaltenden Virämie handeln? b) Könnte Covid-19 bei Erwachsenen zu einer anhaltenden Postinfektion werden, die eine kontinuierliche Ab-Produktion und IC-Bildung auslöst, die für tardive Post-Covid-19-Pathologien verantwortlich ist, wie bei der K-ähnlichen Erkrankung der Kinder? Zu diesem Zweck könnte ein Screening ehemaliger Covid-19-Patienten geeignet sein, um eine eventuelle Serumpräsenz von ICs nachzuweisen. 3) Wenn ja, könnte Covid-19 unter Bedingungen eines Ag-Überschusses als Überempfindlichkeitskrankheit auftreten und dann unter Bedingungen eines Ab-Überschusses zu einer Überempfindlichkeitskrankheit werden?

Schlussfolgerungen und Vorschläge für mögliche therapeutische Interventionen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Covid-19-Syndrom aus einer persistierenden Virusinfektion der Atemwege entsteht, sich zu einer diffusen IC-Hypersensitivität entwickelt und schließlich in einer systemischen mikrovaskulären Schädigung explodiert. Wenn der oben für das Covid-19-Syndrom vorgeschlagene pathogenetische Prozess real ist, könnten die folgenden therapeutischen Interventionen, die auf die Blockierung oder Kontrolle der kritischen Faktoren in den progressiven Folgephasen abzielen, getestet werden, wie in Tabelle 1 schematisch dargestellt. Es ist zu beachten, dass die therapeutischen Interventionen für die zweite Phase mit denen der ersten Phase und die Interventionen für die dritte Phase mit denen der vorangegangenen Phasen verbunden werden könnten, wobei die Art und Weise, die Dosierung und der Zeitpunkt noch festzulegen sind.

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Tabelle 1 Potenzielle therapeutische Behandlungen gegen Covid-19.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Die in der Studie präsentierten Originalbeiträge sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten; weitere Anfragen können an den entsprechenden Autor gerichtet werden.

Beiträge des Autors

Der Autor bestätigt, dass er der einzige Autor dieser Arbeit ist und sie zur Veröffentlichung freigegeben hat.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Referenzen

1. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in thepathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. TransRes (2020) 220:1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007

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3. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q, et al. Structural basis for the recognition of SARS-cov-2 by full-length human ACE2. How SARS-cov-2 binds to human cells. Science (2020) 367(6485):1444–8. doi: 10.1126/science.abb2762