Mitochondriale Signalwege in Verbindung mit DNA-Schäden
Zusammenfassung
Unter physiologischen und Stressbedingungen fungieren Mitochondrien als Signalplattform, um biologische Ereignisse auszulösen und eine Kommunikation zwischen den Mitochondrien und dem Rest der Zelle herzustellen. Mitochondriales Adenosintriphosphat (ATP), reaktive Sauerstoffspezies, Cytochrom C und schadensassoziierte molekulare Muster fungieren als Botenstoffe im Stoffwechsel, in der oxidativen Stressreaktion, der Bystander-Reaktion, der Apoptose, der zellulären Seneszenz und der Entzündungsreaktion. In dieser Übersichtsarbeit wurde die mitochondriale Signalübertragung als Reaktion auf DNA-Schäden zusammengefasst. Die mitochondriale Clearance durch Fusion, Spaltung und Mitophagie regelt die mitochondriale Qualitätskontrolle unter oxidativen Stressbedingungen. Andererseits geben geschädigte Mitochondrien ihren Inhalt in das Zytoplasma ab und vermitteln dann verschiedene Signalwege. Die Rolle der mitochondrialen Dysfunktion bei der Strahlenkarzinogenese wurde erörtert, und es wurden die neuesten Erkenntnisse über strahleninduzierte mitochondriale Signalwege und Strahlenschutzmittel vorgestellt, die auf Mitochondrien abzielen. Die Analyse des mitochondrialen Strahlungseffekts ist, wie vermutet, von entscheidender Bedeutung für die Bewertung der Strahlungsrisiken für die menschliche Gesundheit.
Stichworte: mitochondriale Signalübertragung, DNA-Schadensreaktion, oxidativer Stress, Entzündungsreaktion, Strahlenkarzinogenese
1. Einleitung
Eine übermäßige Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (IR) ist für die menschliche Gesundheit gefährlich, da sie aufgrund von Zelltod und zellulärer Seneszenz zum Verlust von Gewebe- oder Organfunktionen führt. Darüber hinaus tragen strahleninduzierte genetische Schäden wesentlich zum Prozess der Strahlenkarzinogenese bei. Zu den Strahlenschutzmechanismen in den Zellen gehören Zellzykluskontrollpunkte, DNA-Reparatur und Zelltod [1,2]. DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) wurden in der strahlenbiologischen Forschung ausgiebig untersucht, da man davon ausgeht, dass die Kern-DNA das biologische Ziel der Strahlung ist. IR-Effekte wurden auch in anderen zellulären Organellen als dem Zellkern beobachtet, z. B. in der Plasmamembran, dem Zytoskelett, den Mitochondrien, dem endoplasmatischen Retikulum, dem Golgi-Apparat und dem Lysosom [3,4,5,6]. Als Beispiel für die wissenschaftliche Grundlage der IR-Wirkungen auf diese zytoplasmatischen Organellen wurde der Bystander-Effekt bei der zytoplasmatischen Bestrahlung mit Alphateilchen unter Verwendung von Mikrostrahlbestrahlung beschrieben [7,8]. Mitochondrien enthalten wie Zellkerne ihr eigenes genetisches Material und gelten als IR-Ziele [6,9,10]. In einem anderen Beitrag wird die Rolle der Mitochondrien bei der Strahlenreaktion erörtert [6]. Die mitochondriale DNA (mtDNA) verfügt über keine Nukleosomenstruktur, die Histonproteine enthält. Außerdem ist die Effizienz der mitochondrialen DNA-Reparatur aufgrund des Fehlens einiger DNA-Reparaturmechanismen geringer als die der Kern-DNA. Da strahleninduzierte oxidierte DNA, 8-Hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG), in der mtDNA häufiger vorkommt als in der Kern-DNA [11], dürften die IR-Effekte auf die mtDNA stärker sein als auf die Kern-DNA. Mitochondrien sind Organellen, die zelluläre Energie speichern. Die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) in den Mitochondrien verbraucht Sauerstoff und überträgt Elektronen durch die Oxidation von Substraten, was zu einem elektrochemischen Gradienten von Protonen (H+) zwischen der Innen- und Außenseite der Mitochondrienmembran führt. Dieses mitochondriale Membranpotenzial (ΔΨm) wird zur Erzeugung von Adenosintriphosphat (ATP) als zelluläre Energie genutzt [12]. Die Mitochondrien sind die Hauptquelle für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle. Während der Elektronentransportkettenreaktion wird Superoxid (O2-) durch Elektronenverluste aus den Komplexen I und III erzeugt [10,13,14]. Infolgedessen werden ROS in den Mitochondrien gebildet. ROS werden auch nach Strahlenbelastung durch Radiolyse von Wasser und endogen bei Energiebedarfsreaktionen in den Mitochondrien eukaryontischer Zellen gebildet. Da ROS hochreaktiv sind und einen kurzen Lebenszyklus haben, wird angenommen, dass die IR-induzierte verzögerte ROS-Produktion durch mitochondriale OXPHOS verursacht wird [15]. ROS sind Überträger von Signalwegen, die auch eine physiologische Rolle bei der Zellproliferation spielen. Infolgedessen hält die durch Glutathion (GSH) vermittelte Redoxkontrolle die ROS-Konzentration konstant (Abbildung 1). Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD) ist ein Enzym, das O2 in Wasserstoffperoxid (H2O2) umwandelt. Die Glutathionperoxidase (GPx) wandelt Glutathiondisulfid (GSSG) und Wasser um, wobei H2O2 und GSH als Substrate verwendet werden [16,17]. Die NADPH-abhängige GSH-Reduktase reduziert GSSG, um GSH zurückzugewinnen. Das GSH/GSSG-Verhältnis wird zur Bewertung als Marker für oxidativen Stress verwendet. Die Zellsignalwege MnSOD und Nuclear Factor κ-light-chain-enhancer of activated B-cells (NF-kappaB) sind ebenfalls an der Strahlenanpassungsreaktion und den Bystander-Effekten bei niedriger Strahlendosis beteiligt [18,19,20]. MnSOD fängt ROS ab, um Mitochondrien vor oxidativem Stress zu schützen und ist an der Tumorprävention beteiligt. Mitochondriale Dysfunktion und Redox-Deregulierung führen jedoch zu einem Anstieg der ROS-Konzentration, was zu oxidativem Stress führt, indem Kerne, Proteine, Lipide und andere Substanzen oxidiert werden [21]. Infolge des O2-Austritts während des Energieproduktionsprozesses werden die Mitochondrien toxisch, anstatt Sauerstoff zu entgiften [16]. Die Wirkung von Strahlung auf die Redoxkontrolle wurde in normalen menschlichen Fibroblasten untersucht. Wir haben vor kurzem entdeckt, dass IR die ROS-Konzentration erhöht, indem sie die Fähigkeit von GPx, ROS abzufangen, hemmt [22]. Folglich ist das GSH-Redoxpotential entscheidend für die Aufrechterhaltung der Redox-Homöostase nach Strahlung. Die Mitochondrien sind unter diesen Bedingungen anfällig für ROS-Angriffe [23]. IR schädigt die Atmungskette und verursacht Mutationen der mtDNA. Ein abnormaler mitochondrialer Stoffwechsel erhöht die Anzahl der ROS, die während des OXPHOS-Prozesses produziert werden, was wiederum zu einer oxidativen Schädigung der Mitochondrien führt und einen Teufelskreis aus mitochondrialem oxidativem Stress in Gang setzt. Eine Störung der zellulären Redox-Kontrolle verursacht durch oxidativen Stress bedingte menschliche Krankheiten wie Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und Herzerkrankungen [16,24,25,26,27].
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Abbildung 1
Schematische Darstellung der GSH-vermittelten Redoxkontrolle.
In dieser Übersichtsarbeit wird die Rolle der mitochondrialen Signalübertragung bei der Strahlenkarzinogenese erörtert, und unsere jüngsten Erkenntnisse über die mitochondriale Signalübertragung als Reaktion auf DNA-Schäden werden hervorgehoben.
2. Verschiedene mitochondrienvermittelte Signalwege und Karzinogenese
2.1. Signalübertragung vom Zellkern zu den Mitochondrien
Die Verarbeitung blockierter Replikationsgabeln unter replikativen Stressbedingungen kann zu DSB führen [28], ebenso wie eine exogene Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen wie IR, UV-Licht und Krebsmedikamenten. DSBs aktivieren sofort mehrere molekulare Signalwege, um die DNA-Schadensreaktion (DDR) auszuführen und die genomische Stabilität zu erhalten. Der trimere MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)-Komplex erkennt, verarbeitet und schützt DNA-Enden [29]. Ataxia telangiectasia (AT) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch die Inaktivierung der DNA-Schadenssensorkinase Ataxia telangiectasia mutated (ATM) verursacht wird. Der MRN-Komplex rekrutiert und unterstützt die Aktivierung der ATMs. ATM ist der Haupt-DSB-Sensor, und das DNA-Schadenssignal breitet sich auf andere intrazelluläre Organellen aus, wodurch nachgeschaltete Effektoren aktiviert werden [30,31]. ATM erkennt IR-induzierte DNA-DSBs durch Autophosphorylierung [32]. Die Histonvariante H2AX, die als Orientierungspunkt für DNA-Reparaturproteine dient und die DNA-Reparatur, den Verlauf des Zellzyklus und den Zelltod reguliert, wird dann von ATM phosphoryliert [33,34,35,36,37]. Abbildung 2 veranschaulicht die Signalübertragung von geschädigten Kernen zu den Mitochondrien. DNA-Schadenssignale werden durch die Adenosinmonophosphat (AMP)-aktivierte Proteinkinase (AMPK) in die Mitochondrien transportiert [38,39]. Die ATM-vermittelte AMPK-Signalgebung wird derzeit untersucht, da sich gezeigt hat, dass ATM die AMPK nicht direkt phosphoryliert [40]. Der ATM/AKT/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Signalweg ist ein weiterer Weg zur Verbesserung der mitochondrialen Biogenese über die transkriptionelle Aktivierung von PGC1 (Abbildung 2) [41]. Die Mitochondrien tragen wesentlich zur DDR bei, indem sie über OXPHOS zelluläre Energie in Form von ATP produzieren. ATP scheint für die DNA-Reparatur und den Chromatinumbau erforderlich zu sein [42]. Wenn das intrazelluläre ATP erschöpft ist und der AMP-Spiegel ansteigt, fungiert AMPK als Energiesensor und koordiniert die Stoffwechselwege [43]. Wenn das interne ATP/ADP-Verhältnis sinkt, unterdrückt der AMPK/mTOR-Weg das Zellwachstum [44]. AMPK wird durch Thr-172-Phosphorylierung als Reaktion auf zelluläre Energiedefizite, wie Nährstoffmangel, Hypoxie und Hemmung der mitochondrialen Atmung, aktiviert. LKB1 und die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaMKK) wurden als vorgelagerte AMPK-Kinasen identifiziert [45,46]. Eine aktivierte AMPK hemmt ATP-verbrauchende Stoffwechselwege wie die Lipid-, Kohlenhydrat- und Proteinsynthese, während sie die ATP-Produktion einschließlich der mitochondrialen Biogenese fördert. AMPK aktiviert die Transkriptionsfaktoren Nuclear Respiratory Factors 1 und 2 (NRF-1 und -2) sowie den Transkriptionsfaktor A (TFAM), um die Transkription von kernkodierten mitochondrialen Genen zu aktivieren [47,48,49]. IR erhöht die mitochondriale Masse und die mtDNA-Kopienzahl, was dazu beiträgt, den erhöhten Energiebedarf von DDR zu decken [50,51]. Strahlungsinduzierte Bystander-Faktoren erhöhen ebenfalls die mitochondriale Masse [52]. Zellen in der G2/M-Phase enthielten mehr Mitochondrien als Zellen in der G1- oder S-Phase. Das Vorhandensein von mehr Mitochondrien wird mit dem IR-induzierten G2/M-Zellzyklusstillstand in Verbindung gebracht [53].
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Abbildung 2
Die Signalübertragung vom Zellkern zu den Mitochondrien als Reaktion auf DNA-Schäden ist schematisch dargestellt. Erhöhte und verringerte Mengen an ATP oder TFAM sind durch einen Pfeil gekennzeichnet.
2.2. Mitochondrien als Regulatoren der Signaltransduktion
Mitochondrien sind Doppelmembranstrukturen, die sich im Zytoplasma eukaryontischer Zellen befinden. Jede eukaryontische Zelle kann Hunderte von Mitochondrien enthalten, wobei jedes Mitochondrium 2-10 Kopien der mtDNA enthält. Man nimmt an, dass die mütterlicherseits vererbten Mitochondrien, abgesehen von den Zellkernen, Nachfahren alter Bakterien sind und ihre Replikation, Transkription und Proteinübersetzung unabhängig voneinander steuern. Das von der mtDNA der Säugetiere kodierte mitochondriale Protein ist für die OXPHOS und die Expression mitochondrialer Gene wie Transfer-RNAs und ribosomale RNAs erforderlich. Um das Überleben und die Anpassung zu gewährleisten, sind die Mitochondrien unter anderem als Energiesensoren und zelluläre Abwehrsysteme gegen oxidativen Stress tätig. Mitochondrien haben Signalfunktionen entwickelt, um mit dem Rest der Zelle zu kommunizieren und sich an toxische Umwelteinflüsse anzupassen. Die Zellen leiten keine biologischen Reaktionen ein, bevor sie nicht die regulatorischen Eingaben der Mitochondrien integriert haben. Die Fähigkeit der Mitochondrien beeinflusst zum Beispiel die Wahl der Stoffwechselwege als Reaktion auf den Energiebedarf der Zelle. Bei der physiologischen Reaktion auf Hypoxie dienen die Mitochondrien als Sauerstoffsensor. Die Erzeugung mitochondrialer ROS führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NRF2, was zur Expression von antioxidativen und entzündungshemmenden Proteinen führt. Infolgedessen bewirkt die Freisetzung von Botenstoffen aus den Mitochondrien eine schützende antioxidative Reaktion, die sowohl kurz- als auch langfristig der Gesundheit zugute kommt. Morphologische Veränderungen der Mitochondrien lösen als retrograde Signale nukleare DDR und DNA-Reparatur aus [54]. Im Gegensatz dazu lösen mitochondriale Komponenten, die aus dysfunktionalen Mitochondrien freigesetzt werden, Stressreaktionen aus.
2.3. Mitochondrialer ROS-Signalweg in der Bystander-Reaktion
Die verschiedenen mitochondrialen Signalwege sind in Abbildung 3 dargestellt. Es ist allgemein anerkannt, dass IR in Zellen, die indirekt von einer Strahlungsspur durchquert werden, Bystander-Effekte verursacht. Es wurde vorgeschlagen, dass aus Mitochondrien stammende ROS, wie Hydroxylradikale (OH-) und O2-, als Nebeneffektsignale beim strahleninduzierten Nebeneffekt (RIBE) wirken [55,56]. So vermittelt die verzögerte Produktion mitochondrialer ROS die langfristigen Auswirkungen von IR in nicht bestrahlten Nachbarzellen [23]. Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle in den frühen Stadien von RIBE sowie bei der Freisetzung von ROS, die während der OXPHOS entstehen. Die Hauptursache für oxidativen Stress ist eine erhöhte Konzentration von ROS. Reaktive Stickstoffspezies (RNS), insbesondere NO, wurden in die durch den Nuklearfaktor-κB vermittelte Signalübertragung einbezogen und tragen vermutlich zu RIBE bei [20,57]. RNAs, miRNAs, DNA und Zelltransfers finden sich alle in exosomähnlichen Vesikeln (ELV). Bei RIBE wandert die mtDNA bestrahlter Zellen zu nicht bestrahlten Zellen und "verbreitet" so das oxidative Stresssignal über eine Zellpopulation [58].
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Abbildung 3
Mitochondriale Komponenten werden in das Zytoplasma freigesetzt, um mit dem Rest der Zellen zu kommunizieren. ATP und ROS fungieren als zweite Botenmoleküle bei einer Vielzahl von physiologischen Reaktionen. Die Freisetzung von überschüssigem ROS, Cytochrom C und mtDNAPs löst jedoch eine Stressreaktion gegen mitochondriale Schäden aus.
2.4. Mitochondrien-vermittelte Apoptose
Apoptose wird durch IR-induzierte schwere DNA-Schäden verursacht. Sie wirkt als Antikrebsmittel, indem sie Tumorzellen abtötet. Um die Tumorentwicklung zu verhindern, ist der Tumorsuppressor p53 an zahlreichen Signalwegen beteiligt und leitet die Apoptose ein [59]. Die neuronale Apoptose hingegen wird mit neurodegenerativen Erkrankungen durch den Verlust von Gewebefunktionen in Verbindung gebracht [60]. DDR, einschließlich der Aktivierung der durch Mitochondrien vermittelten Apoptose-Signalgebung, spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität der genetischen Information durch die Beseitigung abnormaler Zellen. Die Apoptose wird durch die Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran (MOMP) ausgelöst, die durch die pro-apoptotischen Effektoren BAX und BAK induziert wird [61]. In Verbindung mit dem apoptotischen Protease-Aktivierungsfaktor (Apaf) fördert die mitochondriale Signalübertragung, einschließlich der Freisetzung von Cytochrom C in das Zytosol, die Aktivierung der Caspase-Kaskade, einschließlich der Effektor-Caspasen-3 und -7 [62]. Caspasen sind Proteasen, die eine Vielzahl von Proteinen spalten können. Caspase-aktivierte DNase (CAD) ist ein Caspase-Substrat, das an der Spaltung der chromosomalen DNA während der Apoptose beteiligt ist. Andere Zelltodwege, wie Nekrose, Pyroptose und Ferroptose, beinhalten neben dem apoptotischen Zelltod auch die Funktion der Mitochondrien [63,64]. Caspase-unabhängige Signalwege steuern die Nekrose. In den frühen Stadien der Nekrose wird durch die Öffnung der Permeabilitätsübergangsporen die Integrität der mitochondrialen Plasmamembran gestört [65].
2.5. Die Rolle der Mitochondrien bei der zellulären Seneszenz
Exogener und endogener Stress und Schäden führen zu einem irreversiblen Stillstand des Zellzyklus, der ein Kennzeichen der zellulären Seneszenz ist [66]. Seneszente Zellen begrenzen die Replikationsfähigkeit der Zellproliferation über die p53/p21- und p16/pRb-Signalwege, die die Zellzyklusprogression stoppen [66]. Die Geweberegeneration ermöglicht die Reparatur oder den Ersatz von beschädigtem Gewebe durch die Erneuerung und das Wachstum von Stammzellen und Vorläuferzellen. Seneszente Zellen mit einem seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp hingegen sezernieren entzündliche Zytokine, Wachstumsfaktoren und Proteasen, die das Wachstum benachbarter Zellen verhindern können. Die Anhäufung seneszenter Zellen mit dem Alter wird mit der Förderung des Alterns und einer Reihe von altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht [67]. Mitochondriale Schäden, übermäßige mitochondriale ROS und DDR treten alle nacheinander auf und bilden eine durch mitochondriale ROS vermittelte positive Rückkopplungsschleife, die die mitochondriale Homöostase stört. Nach der Theorie des Alterns durch freie Radikale ist die Schädigung durch freie Radikale die primäre Triebkraft des Alterungsprozesses [68]. Neben den ROS spielen auch metabolische Signalwege eine Rolle bei der Induktion der zellulären Seneszenz [69]. Eine mitochondriale Dysfunktion wird mit der Förderung der zellulären Seneszenz in Verbindung gebracht. Abnorme mitochondriale Signaturen und mitochondriale Dysfunktion werden mit altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht.
2.6. Mitochondriale Signalübertragung bei Entzündungen
Mitochondrien fungieren als Hauptregulator des metabolischen Schalters bei der Aktivierung von Immunzellen und der Immunantwort. Eine Verschiebung des Stoffwechsels hin zur Glykolyse und ein Verlust der OXPHOS-Kapazität führt zur Aktivierung von T-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen [70,71,72]. Anstelle von OXPHOS verwenden aktivierte Makrophagen Sauerstoff, um durch NADPH-Oxidase vermittelte ROS zu produzieren, die für die Abtötung von Bakterien verantwortlich sind [73]. Unter physiologischen Bedingungen spielen aus den Mitochondrien stammende Moleküle eine wichtige Rolle als zweite Botenstoffe. Im Gegensatz dazu sind mitochondriale schadensassoziierte molekulare Muster (mtDAMPs) endogene Gefahrensignale, die von einer Vielzahl von Komponenten erzeugt werden, die normalerweise in den Mitochondrien sequestriert sind. Eindringende Krankheitserreger werden durch angeborene Immunreaktionen in Säugetierzellen abgewehrt. Die mitochondriale Signalgebung fördert die Immunantwort, indem sie als erstes Signal wirkt. Mitochondriale Dysfunktion und erhöhte ROS-Produktion sind die Folge einer mitochondrialen Schädigung. MOMP bewirkt die Aktivierung von Entzündungssignalen. Geschädigte Zellen setzen aus Mitochondrien stammende intrazelluläre Moleküle wie mtDAMPs in das Zytoplasma oder die extrazelluläre Umgebung frei, um eine pro-inflammatorische Reaktion auszulösen [74,75]. Immunsysteme erkennen unmethylierte CpG-Motive in mtDNA als Bakterien-DNA. Der zytosolische DNA-Sensor zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) erkennt mtDNA im Zytoplasma und erzeugt den zweiten Botenstoff 2′,3′-GMP-AMP (cGAMP), der die adaptor stimulator of interferon genes (STING)-vermittelte Interferonantwort (IFN) aktiviert [76]. mtDNA wird in das Zytosol freigesetzt, wenn die äußere Mitochondrienmembran während der Apoptose permeabilisiert wird [64]. Gleichzeitig hemmte die Caspase-Aktivierung die Aktivierung der mtDNA-vermittelten Immunantwort [76]. Pathogenerkennungsrezeptoren (PRRs) und pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) werden aktiviert, wenn mtDAMPs als Folge einer Gewebeverletzung freigesetzt werden. Das Vorhandensein von mtDAMPs wurde mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Infektionen, Asthma, ischämische Herzerkrankungen und Krebs [77]. Die Messung der zirkulierenden mtDAMPS-Konzentrationen bei Patienten kann als Biomarker für die Vorhersage des Schweregrads und der Prognose von Krankheiten nützlich sein [77]. In der Tat wurden mtDNA-Spiegel im Plasma mit der Sterblichkeit von Patienten auf medizinischen Intensivstationen in Verbindung gebracht [78].
2.7. Mitochondriale Qualitätskontrolle durch Fusion, Spaltung und Mitophagie
Wenn Mitochondrien geschädigt sind, verfügen Zellen über ein System zur Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase, das verhindert, dass mitochondriale Komponenten in das Zytosol oder die extrazelluläre Matrix austreten. In somatischen Zellen gibt es Tausende von Mitochondrien. Durch die dynamische morphologische Veränderung der Spaltungs- und Fusionsvorgänge werden geschädigte Mitochondrien ausgeschieden und gesunde Mitochondrien wiederhergestellt [79,80]. Die Fusion von Mitochondrien ermöglicht die Komplementierung mitochondrialer Defekte durch mutierte DNA, indem Mitochondrien mit Wildtyp-DNA gemischt werden. Die Fusionsproteine Mitofusin 1 (Mfn1), Mfn2 und Optic Atrophy 1 (OPA1) sind Dynamin-verwandte GTPasen, die in Säugetieren für die mitochondriale Fusion verantwortlich sind. Drp1 (dynamin-related protein 1) hingegen vermittelt die mitochondriale Spaltung. Drp1 wird phosphoryliert [81] und an die äußere Mitochondrienmembran rekrutiert, um mit mitochondrialen Rezeptorproteinen zu interagieren, was zur Teilung eines Mitochondriums in zwei unterschiedliche Organellen führt. Die mitochondriale Spaltung hilft auch bei der Qualitätskontrolle. Die durch IR induzierte Verschmelzung gesunder mit geschädigten Mitochondrien führt zu signifikanten Veränderungen der mitochondrialen Morphologie, um die mitochondriale Qualitätskontrolle aufrechtzuerhalten [82,83,84]. Bei Rattenneuronen wurde festgestellt, dass die mitochondriale Fusion vor IR in niedriger Dosierung schützt [85]. IR induziert die Drp1-vermittelte mitochondriale Spaltung in normalen menschlichen Fibroblasten [15]. Andererseits ist Mitophagie die selektive Entfernung von beschädigten und dysfunktionalen Mitochondrien, während gesunde Mitochondrien in Ruhe gelassen werden [86]. Der Verlust von mitochondrialem ΔΨm ist in erster Linie ein Zeichen für Mitophagie in Säugetierzellen. Die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Phosphatase mit Tensin-Homologie (PTEN)-induzierte Kinase 1 (PINK1) ist normalerweise instabil, wird aber auf der dysfunktionalen mitochondrialen Oberfläche stabilisiert, wo sie die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin rekrutiert. PINK1 phosphoryliert sowohl Ubiquitin als auch Parkin an Serin 65 und erhöht damit die E3-Aktivität von Parkin auf beschädigten Mitochondrien [87,88,89]. Parkin fördert dann den Abbau von Mitochondrien, um die mitochondriale Qualität zu erhalten [90,91]. ATM fördert die Mitophagie-Aktivierung durch die Regulierung des Pink1-Parkin-Wegs [92]. Unterdessen beeinträchtigt ein PINK1- oder Parkin-Mangel die Fähigkeit der Mitophagie, beschädigte Mitochondrien zu beseitigen, was zu einer mtDNA-vermittelten Aktivierung von Entzündungsreaktionen über cGAS-STING-Signale führt [93].
2.8. Mitochondriale Dysfunktion und Karzinogenese
Mitochondriale Dysfunktion wird mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Stoffwechselkrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen und Krebs [16,94,95,96]. Defekte in der Mitochondrienfunktion verändern den zellulären Stoffwechsel von Krebszellen [97]. Um ihre hohe Proliferationsrate zu erreichen, verbrauchen Krebszellen über die Glykolyse eine viel größere Menge an Glukose. Mitochondriale ROS spielen bei der Tumorentwicklung durch verschiedene Mechanismen eine Rolle, darunter oxidativer Stress, Tumorzellproliferation und chronische Entzündungen [98,99]. Hohe ROS-Konzentrationen in Krebszellen wurden als Ursache für mitochondriale Dysfunktion vermutet [100]. ROS sind genotoxische Agenzien, die die Initiierung und das Fortschreiten der mehrstufigen Karzinogenese fördern können [101]. Diese Erkenntnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen Mitochondrien-vermitteltem oxidativem Stress und Karzinogenese hin [6,102]. Mutationen in der mtDNA wurden in einer Reihe von menschlichen Krebszellen entdeckt [103,104,105]. Beeinträchtigte mitochondriale Funktionen wie ATP-Produktion, Stoffwechsel, Kalzium-Homöostase und Apoptose-Regulation fördern die Tumorentwicklung [106]. Aufgrund der mitochondrialen Dysfunktion (Warburg-Effekt) nutzen Krebszellen im Gegensatz zu normalen Zellen die aerobe Glykolyse für den Glukosestoffwechsel [107]. Wenn keine Defekte in der mitochondrialen Atmung vorliegen, ermöglichen die durch mitochondriale Dysfunktion verursachten Veränderungen im Energiestoffwechsel den Krebszellen, ein proliferatives Potenzial zu erwerben und zu tolerieren. Diese Veränderung gilt als ein Marker für die Tumorentwicklung [108]. Mitochondriale ROS gelangen in den Zellkern und schädigen die Kern-DNA, was zur genomischen Instabilität beiträgt [109,110]. Aufgrund der genetischen Veränderungen in der Kern-DNA erhalten die Zellen einen Proliferationsvorteil.
Die Mikroumgebung des Tumors spielt eine entscheidende Rolle bei der Krebsentstehung und -progression, da sie ein günstiges Umfeld für den bösartigen Prozess bietet. Neben den Krebszellen umfasst die Tumormikroumgebung Stromazellen wie Myofibroblasten und/oder krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), vaskuläre Endothelzellen und tumorassoziierte Immunzellen. Fibroblasten unterstützen das Gewebe mechanisch, indem sie zwischen den Zellen interagieren und überschüssige extrazelluläre Matrix (ECM) umgestalten. CAFs sind eine wichtige zelluläre Komponente des Tumorstromas mit anderen Eigenschaften als ihre normalen Gegenstücke. CAFs exprimieren α-Smooth Muscle Actin (α-SMA), das zur Identifizierung von CAFs verwendet wird [111]. Es wird angenommen, dass ROS-vermittelte mitochondriale Signale eine Rolle bei der Bildung einer Tumormikroumgebung spielen, die zur Tumorentwicklung beiträgt [112]. Wir haben vor kurzem entdeckt, dass IR-induzierte mitochondriale ROS den transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β) aktivieren, der die Fibroblastenaktivierung durch Induktion der α-SMA-Proteinexpression stimuliert [113]. Die Fibroblastenaktivierung dient der Reparatur und Regeneration von Bindegewebe nach einer Strahlenverletzung. Bei einer akuten zellulären Immunantwort modulieren aktivierte Fibroblasten die ECM-Produktion und akkumulieren Lymphozyten, Makrophagen und dendritische Zellen durch die Ausschüttung verschiedener Wachstumsfaktoren, Zytokine und Chemokine. Wenn der Heilungsprozess abgeschlossen ist, verschwinden die aktivierten Fibroblasten und kehren in ihren Ruhezustand zurück. Die anhaltende pro-fibrotische und pro-inflammatorische Zytokin- und Chemokinproduktion durch aktivierte Fibroblasten verhindert jedoch den Übergang von einer angeborenen zu einer erworbenen Immunreaktion, was zu chronischer Entzündung und Fibrose führt [7]. DNA-Schäden führen zu einer unvollständigen Wundheilung durch die Induktion chronischer Entzündungen und zellulärer Seneszenz, die mit Fibrose in Verbindung gebracht werden [114]. Die strahleninduzierte Fibrose ist eine schwerwiegende Nebenwirkung der Strahlenbehandlung. Wir haben bereits berichtet, dass aktivierte Fibroblasten mit α-SMA-Expression nach einer hohen Strahlendosis von >5 Gy mindestens 24 Stunden lang überlebten. Überraschenderweise erschienen diese aktivierten Fibroblasten nach einer Exposition mit niedrigen Dosen von >0,1 Gy unter wachstumsbeschränkten Bedingungen, bei denen die Zellen in 0,5 % oder 0 % fetalem Kälberserum (FCS) kultiviert wurden [115]. Wenn also das Wachstum von Fibroblastenzellen aufgrund einer schweren DNA-Schädigung oder eines unzureichenden Wachstumsfaktors gehemmt ist, können aktivierte Fibroblasten nach der Bestrahlung für einen längeren Zeitraum erhalten bleiben. Die Interaktion zwischen IR-aktivierten Fibroblasten und bösartigen Krebszellen fördert das Wachstum und die Invasion von Krebszellen durch die Freisetzung von parakrinen Wachstumsfaktoren [113].
Aktivierte Fibroblasten zum Beispiel produzieren eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren wie den Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), TGF-β und den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Tumorzellen hingegen behalten CAF-Eigenschaften, die die Angiogenese, den ECM-Umbau und die Metastasierung fördern. Oxidativer Stress in den Mitochondrien könnte eine wichtige Rolle im strahleninduzierten karzinogenen Prozess spielen, indem er die Bildung von CAF, einem Krebsgewebe, fördert [116,117,118]. Es wird angenommen, dass mitochondriale ROS die Bildung der Tumormikroumgebung beeinflussen und das Wachstum von Krebszellen fördern [113]. Infolgedessen trägt eine mitochondriale Dysfunktion zur Entwicklung von strahleninduziertem Krebs bei [109].
2.9. Mitochondriale Signalübertragung bei Resistenz gegen Krebsbehandlung
Die Strahlenresistenz von Krebszellen stellt nach wie vor eine große Einschränkung für die Strahlentherapie dar. Veränderungen der mitochondrialen Funktion und des Stoffwechsels verleihen Tumoren Radioresistenz [119,120,121]. Eine Barriere in der Krebstherapie ist die Flucht des Tumors vor dem Immunsystem. Programmed Death Ligand-1 (PD-L1), ein Immun-Checkpoint-Molekül, spielt eine entscheidende Rolle bei der Selbsttoleranz des Immunsystems gegenüber Krebszellen, indem es an seinen Rezeptor, das programmierte Zelltodprotein-1 (PD-1), auf T-Zellen bindet [122]. DNA-schädigende Substanzen lösen DDR aus, was zu einer Hochregulierung der PD-L1-Expression in Krebszellen führt [123]. PD-L1 fördert die Erhöhung der mRNA-Stabilität von DNA-Reparaturproteinen, so dass Krebszellen gegen DNA-Schäden resistent sind [124]. Zusammen mit PD-L1 gilt TGFβ als ein Zielmolekül für die Überwindung der Immunabwehr von Tumorzellen [125]. Die Blockade von PD-L1/PD-1 durch AMPK-Aktivierung verbessert die Krebsimmuntherapie erheblich [126,127]. Pink1 reguliert die mitochondriale Lokalisierung von PD-L1 für dessen Abbau durch Mitophagie [128].
2.10. Strahlungsbedingte Krebsrisiken beim Menschen
Das Krebsrisiko durch Strahlung ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Die epidemiologischen Daten der Life Span Study-Kohorte unter den Überlebenden der Atombombenabwürfe von Hiroshima und Nagasaki sind der zuverlässigste wissenschaftliche Beweis für die Bewertung des Strahlenrisikos im Hinblick auf den Strahlenschutz. Die große Stichprobengröße dieser Kohorte, die ein breites Spektrum von Altersgruppen und individuellen Strahlenbelastungsdosen umfasst, hat eine größere statistische Aussagekraft als andere kleinere Strahlungsstudien. Ein übermäßiges Strahlenrisiko für Leukämie trat ~2 Jahre nach dem Bombardement auf und erreichte 6-7 Jahre später seinen Höhepunkt [129,130]. Ein Überschuss an soliden Krebserkrankungen wurde dagegen erst einige Jahrzehnte später festgestellt [131]. Im Laufe des Lebens steigt die Häufigkeit von Leukämie und soliden Krebserkrankungen linear mit der Strahlendosis. Strahleninduzierter Krebs wird als stochastischer Effekt ohne Dosisschwellenwert eingestuft, der von der absorbierten Dosis, dem Alter bei der Exposition und dem Geschlecht abhängt. Im Zusammenhang mit dem Reaktorunfall in Fukushima, der sich am 11. März 2011 ereignete, wird befürchtet, dass die Strahlenbelastung der Bevölkerung körperliche und psychische Gesundheitsprobleme verursacht. Chronische körperliche Erkrankungen wie Depressionen und Alkoholismus wurden bei Opfern des Reaktorunfalls in Fukushima festgestellt [132,133].
Folglich müssen die Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit Niedrigdosis-Strahlung (unter ~100 mSv) geklärt werden. Grundlegende wissenschaftliche Studien und der Erwerb von Kenntnissen über Strahlenrisiken können dazu beitragen, das Verständnis der Öffentlichkeit für Strahlung zu vertiefen.
2.11. Strahlenschutz durch Angriff auf die Mitochondrien
Das akute Strahlensyndrom (ARS) wird durch eine kurzzeitige Ganzkörper- oder signifikante Teilkörperbestrahlung von mehr als 0,5 Gy verursacht [134]. Es ist allgemein anerkannt, dass sich schnell teilende hämatopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen des Knochenmarks extrem empfindlich gegenüber IR sind. Eine übermäßige Bestrahlung mit 0,5 Gy führte zu einem signifikanten Rückgang der Zahl der peripheren Blutzellen. Lymphozyten und Monozyten werden zunächst schnell aus dem Blutkreislauf ausgeschieden. Die Zahl der Granulozyten und Blutplättchen nimmt dann mit der Zeit ab. Die roten Blutkörperchen werden langsamer und über einen längeren Zeitraum abgebaut. Klinische Symptome, wie hämatopoetische und gastrointestinale Sub-Syndrome, treten innerhalb der ersten zwei Monate nach der Exposition auf [135]. Um die Versorgung von Strahlenopfern in einem Strahlennotfall zu verbessern, ist die Entwicklung von geeigneten Strahlenschutzmitteln dringend erforderlich. Antioxidantien, Nährstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe sind Kandidaten für den Einsatz als Strahlenschutzmittel in einer Vielzahl von Strahlenbelastungsszenarien [136]. Kaliumjodid wird beispielsweise als Schilddrüsenblocker in Gegenwart von I-131-Radiojod eingesetzt [137]. Die Fähigkeit von Cystein, freie Radikale abzufangen, spielt eine Rolle beim Strahlenschutz von ganzkörperbestrahlten Tieren [138]. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) mildert das hämatopoetische Untersyndrom von ARS, induziert die Hämatopoese und verbessert das Überleben von Mäusen nach einer tödlichen Ganzkörper-Gamma-Bestrahlung [139]. Strahlenschutzmittel wurden bisher entwickelt, indem Strahlenarbeiter oder Krebspatienten, die wahrscheinlich einer Strahlung ausgesetzt werden, vor der Verabreichung behandelt wurden [140]. Bei nuklearen oder radiologischen Unfällen kann es jedoch zu unvorhersehbaren Folgen der Strahlenbelastung für große Bevölkerungsgruppen kommen. Daher sollten Strahlenschutzmittel für verschiedene Strahlenexpositionsszenarien entwickelt werden, auch für die Behandlung nach der Bestrahlung. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Strahlenschutzmitteln sind ein wichtiges Thema bei klinischen Studien [136]. Es ist wirklich wichtig, wissenschaftliche Erkenntnisse aus Tierversuchen in praktische klinische Anwendungen zu übertragen. Zu den gesundheitlichen Auswirkungen der Strahlung auf den Menschen gehören sowohl die klinischen Symptome einer akuten Strahlenschädigung als auch die spät einsetzende Strahlenkarzinogenese [141]. Im Falle einer akuten Strahlenschädigung wird die mitochondriale Signalübertragung über die Induktion des apoptotischen Zelltods mit dem Verlust von Gewebe- und Organfunktionen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wird die strahlenbedingte Karzinogenese mit einer gestörten Mitochondrienfunktion und mitochondrienvermitteltem oxidativem Stress in Verbindung gebracht. Daher spielen Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Reaktion auf Strahlung, sowohl bei akuten als auch bei späten Auswirkungen der Karzinogenese.
Der Schutz der Mitochondrien ist von entscheidender Bedeutung, um die Auswirkungen der Strahlung während des gesamten Lebens zu mildern.
Ein neues Strahlenschutzmittel, das auf Mitochondrien abzielt, wurde kürzlich untersucht [142]. In bestrahlten normalen menschlichen Fibroblasten hat sich gezeigt, dass IR die GSH-vermittelte ROS-Abwehr durch Inaktivierung von GPx verhindert, was zu einer Schädigung der Mitochondrien, mitochondrialer Dysfunktion, metabolischem oxidativem Stress und anhaltenden Zellschäden führt [22]. N-Acetyl-5-Methoxy-Tryptamin (Melatonin) und MitoEbselen-2, ein auf die Mitochondrien abzielender GPx-Imitator, wurden zur Stimulierung von GPx eingesetzt, das die aus den Mitochondrien stammenden ROS-Spiegel aufrechterhält. Zu den ROS-Indikatoren gehören 2′,7′-Dichlorfluorescin-Diacetat (DCFDA: intrazelluläre ROS-Spiegel), MitoSOX-red (aus den Mitochondrien stammende ROS) und OxiORANGE (Hydroxylradikale). Selbst nach einer Strahlenbelastung können Melatonin oder MitoEbselen-2 die GPx-Aktivität und die intrazellulären ROS-Werte aufrechterhalten. Die Behandlung mit Melatonin oder MitoEbselen-2 vor und nach der Bestrahlung unterdrückte Strahlenreaktionen wie γ-H2AX, Nrf2, Tom20 (Mitochondrienmarker), Parkin und α-SMA. Folglich sind beide Medikamente wirksam bei der Abschwächung von strahleninduzierten DSB, mitochondrialen Schäden und Fibroblastenaktivierung. Die gleichzeitige Verabreichung von Melatonin oder mitoEbselen-2 mit Strahlung führte zu keinem metabolischen oxidativen Stress oder mitochondrialer Schädigung. Diese Medikamente sind potenziell wirksame Gegenmaßnahmen für den durch die Mitochondrien vermittelten oxidativen Stress.
3. Schlussfolgerungen
Die Kommunikation zwischen Mitochondrien und Zellkern reguliert eine Vielzahl biologischer Reaktionen wie Stoffwechsel, oxidative Stressreaktion, Bystander-Reaktion, Apoptose und Entzündungsreaktion. Mitochondrien dienen als Signalplattform, indem sie mitochondriale Komponenten an das Zytoplasma und die ECM abgeben, um die zelluläre Kommunikation zu steuern. Die mitochondriale Signalübertragung steuert nicht nur physiologische Reaktionen, sondern verursacht auch die schädlichen Auswirkungen oxidativer Schäden. Eine mitochondriale Dysfunktion fördert die Entstehung von strahlenbedingten Tumoren durch eine Vielzahl von Signalwegen. Auf die Mitochondrien ausgerichtete Wirkstoffe können die durch die Mitochondrien vermittelte Bildung einer Tumormikroumgebung abmildern, indem sie das Auftreten aktivierter Fibroblasten nach der Bestrahlung unterdrücken. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen wird hoffentlich zu einem besseren Verständnis der Strahlenrisiken führen. Zu verstehen, wie sich die Strahlung auf die Mitochondrien auswirkt und welche Rolle sie bei der Strahlenkarzinogenese spielen, ist von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der Auswirkungen der Strahlung auf die menschliche Gesundheit. Die Rolle der mitochondrialen Stresssignale bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Strahlenkarzinogenese muss in Zukunft weiter erforscht werden, um das Strahlenrisiko besser zu verstehen.
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